IV. Concentration familiale de cancers fréquents Cancer sein-ovaire. Cancer colorectal (sans polypose). Mélanome. Les recours les plus fréquents. V. Origine cancer





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Cancérologie. Dr Mathieu-Dramart.

ONCOGENETIQUE

I. Introduction


  • Avant 1990 : histoire familial ou personnelle de cancer : surveillance empirique.

  • 1986 : découverte du 1er gène de prédisposition héréditaire au cancer (RB).

  • Depuis les années 1990 : découverte d’autres gènes de prédisposition.

  • Naissance de l’oncogénétique.

  • Apparition de recommandations de surveillance et de prise en charge.

  • Exemple du rétinoblastome :

  • Tumeur intraoculaire qui se développe à partir de la rétine.

  • Opacification cristallinienne.

  • Urgence : si pas traité = cécité.

  • Concerne une minorité des cancers (mois de 10%).

  • Pas d’indication retenue à un dépistage de masse.

  • Savoir reconnaitre les cas familiaux ou particuliers : estimation du risque.

II. Syndromes génétiques


  • Trisomie 21 : risque augmenté de développer une leucémie.

  • Klinefelter (47, XXY) : cancer du sein.

  • Syndrome WAGR (Wilms, Aniridie, génito---uuurinaire, Retard mental  11p13 – gène > WT1) : tumeur de Wilms.

III. Cancers ou pathologies rares


  • Rétinoblastome.

  • Polypose adénomateuse familiale.

  • Néoplasies endocriniennes multiples.

  • Cancer médullaire de la thyroïde. Diagnostic important car traitement : thyroïdectomie.

  • Neurofibromatose 1 et 2.

  • Ataxie télangiectasie.

IV. Concentration familiale de cancers fréquents


  • Cancer sein-ovaire.

  • Cancer colorectal (sans polypose).

  • Mélanome.

  • Les recours les plus fréquents.

V. Origine cancer


  • Maladie des « humeurs mélancoliques »

  • Maladie de la cellule (processus clonal)

  • Anomalies chromosomiques

  • Maladie des gènes (multi-étapes)

  • Processus clonal :

  • Equilibre entre la prolifération et la sélection et l’apoptose.

  • Equilibre détruit à l’origine d’une prolifération cellulaire excessive.



  • Proto-oncogènes et oncogènes :

  • Action stimulatrice sur la division cellulaire.

  • Leur expression est soumise à une régulation fine durant le cycle cellulaire.

  • Sont susceptibles d’être activés en oncogènes en subissant des altérations somatiques.

  • Rarement sont l’objet de mutation constitutionnelles (exemple : RET et NEM2).

  • Cette altération entraine une perte de régulation.

  • Mode d’action dominant.

  • Gènes suppresseurs de tumeur :

  • Anti-oncogènes.

  • A l’état normal ils inhibent la division cellulaire.

  • Mode de fonctionnement récessif au niveau cellulaire.

  • Modèle du double évènement mutationnel de Knudson.



  • Exemple du rétinoblastome :

    • Formes isolées : deux mutations acquises pour que tumeur apparaissent.

    • Formes familiales : déjà une mutation qui existe, une autre mutation acquise permet de développer le cancer  risque plus important.

    • Rétinoblastome bilatéraux ou multifocaux doit faire évoquer une forme familiale et une rechercher génétique.

  • Gènes intervenant dans les systèmes de réparation de l’ADN :

  • Des altérations génétiques peuvent survenir spontanément au cours de la réplication de l’ADN.

  • Elles peuvent survenir sous l’effet de carcinogènes.
    Des systèmes de réparation existent.
    S’ils sont touchés : accumulation de mutations pouvant toucher tout le génome dont les gènes intervenant dans la prolifération cellulaire.

  • Exemples :

    • Ataxies télangiectasie.

    • Cancer du sein.

  • Gènes du métabolisme des carcinogènes endogènes et exogènes :

  • Certains allèles des systèmes géniques de détoxification semblent déterminer une plus grande sensibilité à certains carcinogènes et seraient à l'origine de l'accumulation d'agents mutagènes

  • Risque accru de mutations

  • Risque accru de cancer.

  • Le patrimoine génétique :

  • Certains cancers sont plus rares dans certains groupes ethniques.

  • Problème de discernement avec le mode de vie.

  • Exemples :

    • Sarcome d’Ewing rare dans les populations noires (africaine ou américaine).

    • Cancer du sein augmentant chez la japonaise ayant émigré aux USA.

VI. Activité en oncogénétique


  • Dépend du repérage médical :

  • Situation récurrentes.

  • Age inhabituel d’un cancer.

  • Répétition d’un même cancer ou de cancers du même spectre dans la famille.

  • Rôle des médecins : médecins traitants, gynéco-obstétriciens, etc.

  • Questions directe du patient.

  • Indications de la consultation d’oncogénétique :

  • Limite de la connaissance et de la disponibilité des consultations.

  • Influence du plan cancer.

  • Mise à disposition de moyens.

  • Souhait d’une couverture > 20 consultations par 100 000 habitants par an sur l’ensemble du territoire français.

  • Evolution dans le temps des recommandations +++.

  • Evaluation des personnes et des familles :

  • Antécédents personnels (comptes rendus d’hospitalisation, endoscopiques, d’imagerie, histologiques, etc.).

  • Antécédents familiaux détaillés.

  • Arbre généalogique 2 génération au moins.

  • Examens complémentaires :

  • Mutations génétique déjà connue dans la famille

  • Test présymptomatique.

  • Test de patient symptomatique (phénocopie)

  • Indication d’une recherche génétique (nouvelle famille)

  • Indication d’examens d’orientation avant analyse génétique

  • Pas d’indication à des examens génétiques







  • Oncogénétique et médecine prédictive :

  • Passer d’un statut de porteur potentiel :

    • Patient symptomatique.

    • Patient asymptomatique.

  • A un statut de porteur certain.

  • Risque de transmission à la descendance :

    • Enfants déjà vivants.

    • Projets de grossesse.

  • Difficultés psychologiques engendrées.

  • Problème du choix.



  • Oncogénétique et prévention :

    • Savoir pour savoir

  • Savoir pour se rassurer

  • Savoir pour mieux se protéger

  • Mesures de surveillance (prévention primaire)

  • Prophylaxie (prévention secondaire)

    • Mammectomie ou ovariectomie (BRCA)

    • Colectomie (PAF)

VII. Place de l’oncogénétique dans le cancer colorectal

Epidémiologie du cancer coloréctal


  • Incidence :

    • 36 200 nouveaux cas par an en France.

  • 19 400 chez l’homme.

  • 16 800 chez la femme.

  • 16 000 décès.

  • Au 3ème rang des cancers après le cancer du sein et le cancer de la prostate.

  • Incidence en augmentation constante depuis 1978 :

  • +0.99% par an chez l’homme.

  • +0.83% par an chez la femme.

  • Prévalence : environ 200 000 cas de CCR dénombrés en France.

  • Age médian au diagnostic :

    • 72 ans chez l’homme.

  • 75 ans chez la femme.

  • 5% diagnostiqués avant 50 ans.

  • 1% diagnostiqués avant 40 ans.

  • Risque cumulé de CCR :

    • 4.76% chez l’homme (1 homme sur 21).

  • 2.93% chez la femme (1 femme sur 34).

Prédisposition génétique au cancer colique




  • 2 grandes entités.

  • Polypose adénomateuse familiale (PAF).

  • Syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) (Syndrome de Lynch).

  • Intérêt de toujours préciser dans quel cadre on se situe (pas les mêmes gènes incriminés).

VII. Polypose adénomateuse familiale


  • Incidence : 1/10 000 à 1/15 000 ≈1 % des cancers coliques.

  • Multiples polypes adénomateux d’apparition précoce (colon, rectum) :

  • Vers 20 ans : formes classiques.

  • Dès l’enfance : formes sévères.

  • 35-40 ans : formes atténuées.

  • Dégénérescence inéluctable (en 10-15 ans).

  • Atteintes hors colon et rectum :

    • Signes extra-digestifs (75 % cas) :

  • T. bénignes des tissus mous et des os (kystes épidermoïdes, ostéomes, tumeurs desmoïdes d’apparition retardée).

  • Autres cancers (cerveau, cancer papillaire de la thyroïde, hépatoblastome).

  • Hypertrophie congénitale bilatérale de l’épithélium pigmentaire (CHRPE) – année 1980.

  • Signes digestifs tardifs (après colectomie totale) :Adénomes duodénaux.

  • Multiples polypes adénomateux répartis sur tout le colon apparition précoce :

    • Vers 20 ans

  • Dès l’enfance

  • Rarement > 40 ans (formes atténuées)

  • Dégénèrent toujours.



  • Mode de transmission :

  • Transmission autosomique dominante – pénétrance complète.

  • Atteint les deux sexes.

  • 30 % de mutations spontanées (absence d’histoire familiale).



  • CHRPE : hyperplasie de l’épithélium pigmenté rétinien.



  • Gène APC (Adenomatous Polyposis Colic).

  • Localisé en 5q21 (études de liaison).

  • Identifié en 1991 :

    • 15 exons.

    • Séquence codante de 8 532 nucléotides.

  • Gène « suppresseur de tumeur ».

  • Code pour une protéine de 2 843 acides aminés.

  • Mutation identifiée dans 90 % des familles (> 300 mutations différentes).



  • Intérêt de ces études génétiques :

    • Pronostic, surveillance du patient.

  • Diagnostic présymptomatique chez les apparentés.

  • Conseil génétique et diagnostic prenatal.

  • Diagnostic présymptomatique :



  • PAF avec mutation APC : surveillance des patients porteur de la mutation.

  • PAF classique :

    • Rectosigmoïdoscopie par an à partir de 10 ans.

    • AINS et régime riche en amidon.

    • Colectomie totale dès polypes trop nombreux.

    • Surveillance digestive haute et extra digestive (selon génotype).

  • PAF atténuée :

    • Coloscopie totale (côlon Dt) avec FOGD par an à partir de 30 ans.

    • A moduler en fonction du « phénotype familial » / génotype.

  • Diagnostic présymptomatique :



  • Conseil génétique - diagnostic prénatal :

  • Risque de 50 % pour un malade d’avoir un enfant atteint.

  • Possibilité d’un diagnostic prénatal précoce entre 10 et 12 SA par biopsie de trophoblaste (formes sévères ou classiques), à la demande du couple et si celui-ci envisage une IMG en cas de fœtus attaint.

    • si mutation familiale connue.

  • Possibilité d’un diagnostic préimplantatoire si IMG non acceptable pour le couple (difficultés des techniques et échec non négligeable de réimplantation des embryons).

    • si mutation familiale connue.

VIII. Syndrome HNPCC

1. Définition


  • Prédisposition génétique

  • Aux cancers colo-rectaux : carcinomes peu différenciés (surtout colon droit)

  • Aux autres cancers du spectre :

    • Endomètre (carcinomes, leiomyosarcomes)

  • Intestin grêle

  • Voies urinaires excrétrices

  • Autres (hépato-biliaires, estomac, ovaires)

  • Formes cliniques particulières.

  • Liée à des mutations des gènes MMR impliqués dans la réparation de l’ADN.


2. Formes cliniques particulières


  • Syndrome de Muir-Torre :

  • Peau : carcinomes basocellulaires, kératocanthomes, adénomes sébacés, etc.

  • Autres : cancer du larynx, sein, duodenum.



  • Syndrome de Turcot :

    • Tumeurs cérébrales (glioblastomes, médulloblastomes, etc.).

  • Taches café-au-lait, carcinomes baso-cellulaires.

  • Leucoses.

  • Risque tumoraux cumulés (en% à 70ans)


3. Difficultés pronostics


  • Critères d’Amsterdam I (1991)

    • ≥ 3 apparentés atteints de CCR histologiquement prouvé (1 uni aux 2 autres au 1er degré)

  • ≥ 2 générations successives atteintes

  • ≥ 1 cancer diagnostiqué avant 50 ans

  • Exclusion de la polypose rectocolique familiale

  • Trop restrictifs (peu sensibles)

  • Variabilité d’expression au sein d’une même famille

  • Affection autosomique dominante mais histoire familiale possiblement négative

    • ATCD mal connus

  • Pénétrance incomplète (50% CCR – 90% tous K confondus)

  • Néomutations

4. Intérêt du diagnostic prédictif


  • Permet de dépister parmi les personnes à risque de la famille celles qui

  • Devront être surveillées

  • Pourront être rassurées

  • Nécessite au préalable l’identification de la mutation à l’origine de la maladie dans la famille

  • Long, cher, difficile

  • Nombreux gènes

  • Hétérogénéité allélique +++

  • N’aboutit que dans 50% des cas

5. Optimiser le diagnostic

Phenotype RER et MSI


  • Phénotype RER (Replication ERrors)

  • Instabilité des microsatellites (MSI)

  • Conséquence du défaut de réparation de l’ADN (gènes MMR : mismatch repair)

  • Accumulation au niveau tumoral d’erreurs de réparation, notamment au niveau des micro-satellites (séquences répétées)



  • Mis en évidence sur l’ADN tumoral :

    • Fixé par le formol (pas le Bouin).

  • En comparaison à l’ADN sain du sujet (sang sur EDTA ou tissu fixé sain).

  • Intérêt diagnostic non pathognomonique :

    • Qd RER+ : >90% de K colo-rectaux sont HNPCC.

  • 12 à 15% des K colo-rectaux sporadiques sont RER+.



Etude immunochimique


  • Etude immunohistochimique des protéines MMR

  • Met en évidence la perte d’expression d’une des enzymes de réparation au niveau tumoral

  • Applicable à toute pièce opératoire, quelque soit son mode de conservation

  • Permet de cibler le gène à étudier en BM


6. Diagnostic positif


  • Critères d’Amsterdam II (1999) :

  • ≥ 3 sujets atteints de cancers appartenant au spectre du Sd HNPCC (CCR, endomètre, grêle, voies urinaires) et histologiquement prouvés.

  • Unis 2 à 2 par un lien de parenté au 1er degré sur 2 générations.

  • Un cancer au moins révélé avant 50 ans.

  • Recommandations de Bethesda : établir statut MMR si :

  • K colo-rectal < 50 ans.

  • K colo-rectal < 60 ans à histologie évocatrice (mucineux, inflammatoire, Crohn like).

  • 2 K synchrones quelque soit l’âge.

  • K colo-rectal et K spectre HNPCC apparentés 1er degré dont un < 50 ans.

  • K colo-rectal et 2 ATCD familaiux K spectre HNPCC quelque soit l’âge.

IX. Situations concrètes





Une fois la mutation identifiée 


  • Surveillance de toutes les personnes à risque de la famille.

  • Proposition d’un diagnostic présymptomatique aux personnes à risque et majeures (cs onco-génétique).

  • Pas chez les mineurs.

  • Que si le patient le souhaite.

  • Notion de délais de réflexion.

  • Possibilité d’arrêter le processus à tout moment.

  • Double prélèvement.

  • Toujours consentement éclairé signé par le patient et le généticien lors d’un prélèvement pour test génétique.

Surveillance des sujets à risque


  • Examen clinique :

  • Tous les ans.

  • Coloscopie :

  • Tous les 1 à 2 ans.

  • A partir de 20-25 ans (30 pour MSH6).

  • Ou 10 ans < cas le + précoce.

  • Endomètre - Echographie endovaginale :

  • A partir de 30-35 ans.

  • Prélèvement.

  • Endomètre – ovaires.

  • Analyse urinaire :

  • A partir de 20-25 ans.

  • Tous les 1 à 2 ans.

Mesure prophylactique


  • Colectomie :

    • Subtotale vs segmentaire.

  • Colectomie vs proctocolectomie.

  • A partir de l’apparition d’un cancer colorectal.

  • Hystérectomie – ovariectomie :

    • Après avoir eu ses enfants.

  • Discutable.

  • Problème de la surveillance ovarienne.

Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.

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