Ue infectiologie – Virologie





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UE Infectiologie – Virologie

Chapitre 7 : Infections Virales et Immunodépression


Infections Virales et Immunodépression


  • Classification en 3 Types :






Causes

Neutropénie

+++ Après Chimiothérapie

Déficits de l’Immunité Humorale

  • Splénectomie

  • Hypo/Agammaglobulinémie

  • Myélome

  • Déficit en complément

Déficits de l’Immunité r

  • Immunosuppresseurs

  • Corticothérapie au long cours

  • Hémopathies

  • Greffe de Moelle ou d’Organes

  • Infection / VIH…



  • Virus Impliqué :




    • Manifestation Virales lors d’un Déficit Immunitaire

      • Infections à Herpesviridae graves ou chroniques : VZV, HSV, CMV, EBV

      • Infections à Polyomavirus (JC et BK Virus)



    • Etiologies Virales impliquées ds les Neutropénies

      • VZV

      • Rougeole

      • Rubéole

      • Hépatite B

      • MNI

      • Grippe…



    • Virus Responsables d’Immunodépression

      • HIV

      • HTLV


1.Polyomaviridae : Virus JCV et BKV
Virus Opportunistes → Pathogène chez ID
2.Identité


  • Genre : Polyomavirus

  • Espèces :

    • Virus JC (JCV)

    • Virus BK (BKV)




  • ADN Bicaténaire circulaire (5Kbp)

  • 45nm

  • Capside icosaédrique

  • Non Enveloppé



Infection Latente

  • Epithéliales Rénales

  • Mononuclées Sanguine  


3.Epidémiologie


  • Virus Ubiquitaire

    • Transmission : supposée Respiratoire ou Digestive

    • Primo-Infection = Inapparente → Enfance ou Adolescence

    • Largement répandus : 60 à 90% des Adultes présente des AC


4.Le BK Virus
BK = Initiales d’un patient transplanté rénal Virus Isolé (Urine)

  • Virus Opportuniste affectant les Greffés de Rein et de Moelle



  • Pouvoir Pathogène

  • Sténose Urétrales et Cystites Hémorragiques

  • Néphropathie Tubulo-interstitielle chez receveurs de greffon rénal (Plrs année ap la greffe)

  • Glomérulonéphrite chez l’Enfant



  • Diagnostic

  • Recherche de l’ADN Viral BK sur les Urines et ds le Sang



  • Ttmt : Ø


5.Cytomégalovirus


  1. Identité




  • Famille : Herpesviridae

  • Sous-Famille : β Herpesviridae

  • Genre : CMV




  • ADN Bicaténaire linéaire (240kb, 208 gènes)

  • Capside icosaédrique

  • Enveloppé

  • Tégument entre Capside et Mb


Nom = Grandes avec inclusions nucléaires (Maladies des Inclusions Cytomégaliques)


  • Caractérisé par

    • Spectre d’Hôte étroit : Strictement Humain Ubiquitaire

    • Cycle Réplicatif Lent




    • Latence : ₵ CD34 + = Moelle, Monocyte-Macrophage, Endothéliales


  • Pouvoir Pathogène = Infection Bénigne

          • SAUF chez Immunodéprimés

          • SAUF Infection Materno-Fœtales



6.Physiopathologie


Rmq : Chez un Greffé de Rein

  • On essaye d’avoir une correspondance de Sérologie CMV

  • Car si on donne un CMV + à une personne CMV –

              • Systématiquement développe une infection

              • Risque de rejet


7.Epidémiologie


  • Endémique

  • Sans recrudescence saisonnière




  • Fonction des Conditions Socio-Economique

    • Adulte possédant des AC

      • 90-100% ds les Pays en voie de Dvlpmt

      • 50% en France



  • Réservoir = Homme




  • Transmission :

    • Contact Etroit ou Intime (Salive, Larme, Urine, sécrétion Cervico-Vaginale, sperme) → MST

    • Transmission Verticale = Mère → Enfant (1% des Nn)

    • Transmission Post Greffe


→ Contamination le + svt ds la Petite Enfance

8.Pouvoir Pathogène


  1. Immunocompétent :



  • 90 % : Asymptomatique




  • 10% : Symptomatique :

      • Signe :

        • Fièvre Prolongée (3semaines)

        • Céphalées

        • Myalgies

        • Splénomégalie

        • Synd Mononucléosique

        • Discrète des Transaminase et Titre du Facteur Rhumatoïde




      • Complication (Rares) :

  • Hépatite Aigue

  • Méningo Encéphalite

  • Guillain Barré

  • Pneumopathie

  • Colite




      • Enfants < 4ansAtteintes Pulmonaires  

  1. Immunodéprimé




  • Patient Affecté par le VIH → T CD4 < 100/mm3

      • Chorio-Rétinite

      • Ulcération Gastro-Intestinales

      • Atteintes Neurologiques : Encéphalites, Ventriculites, Myélites, Radiculites



  • Receveur de Greffe d’Organe 

    • Associé au Rejet de Greffe

      • Dépend de : Nature + Intensité Ttmt Immunosuppresseur : entre 1 à 4mois ap greffe

      • Utilisation de Ttmt Prophylactique +++



    • Infection Symptomatique dépend du couple Donneur/Receveur :

                  • 60% : en cas de Primo-Infection

                  • 40% : en cas de Ré-Infection

                  • 20% : en cas de Réactivation




    • Risque :

      • Greffe Cardio Pulmonaire et Pulm : Pneumopathie Interstitielle

      • Greffe Hépatique : Hépatite Fulminante (Cytolytique)

      • Rénale : Glomérulonéphrite

9.Le Diagnostic Biologique


  1. Diagnostic Direct




  • Prélèvement : Sang, Biopsie, LBA, LCR, LA, Urines…




  • Techniques :

    • PCR (Sang Total : Quantitatif)

    • Culture Rapide sur MRCS (24h – Immunopéroxydase)

      • Uniquement pr : Urines (virurie), Liquide Amniotique, LBA


  1. Diagnostic Indirect




  • Prélèvements = Sérum




  • Technique :

    • Recherche d’IgG et IgM (Test Elisa)

    • Avidité des IgD


10.VIH = Virus de l’Immunodéficience Humaine


  1. Identité




  • Famille : Retroviridae

  • Genre : Lentivirus

  • Espèce : Virus de l’Immunodépression Humaine = VIH

      • VIH 1 → Groupes → Sous Type

      • VIH 2 → Sous Types



VIH 1

VIH 2


Identification = 1983


  • Pandémie Mondiale

  • Virulence ++



  • Origine = Afrique Centrale

  • Réservoir de Démarrage = Chimpanzé


Identification = 1986


  • Epidémie Afrique de l’ouest

  • Virulence +




  • Origine = Afrique de l’ouest

  • Réservoir de Démarrage = Macaque






Virus Variable +++ → Engendre une Phylogénie importante ++

  • Cause = Lors de sa Réplication : sa Polymérase fait une Erreur tte les 10 000 basesMutation ++



Diversité Génétique du VIH1

  • 4 Groupes : M, N, O et P

      • Groupe M (Major) = 90% : 9 Sous Type  → En France : C (48%) et B (11%)

        • 50 CRFs (Circulating Recombinant Forms)

          • CRF01-AE = Asie du Sud est

          • CRF02-AG = Afrique de l’Ouest




        • 200 URFs (Uniques recombinant Forms)



      • Groupe O (Outlier)

      • Groupe N (non-M / non-O)

      • Groupe P → Afrique de l’Est

11.Structure du Virion VIH

Dans la Nucléocapside :

  • 2 brins d’ARN → portent la Réverse Transcriptase absente du monde eucaryote.

  • Intégrase + Protéase → sont aussi transportées pr la réplication




  • Capside = Antigène p24 (Marqueur utile)


12.Structure du Génome


  • ARN Sb (+), Environ 9500 nt, Diploïde

  • ADN dB = ADN Proviral : intégré ou non



LTR = Séquence longue répété de chaque côté du génome → Permet l’intégration ds le génome ₵r
13.Physiopathologie


  • Fixation sur Récepteur CD4 + Co-Récepteur (CCR5 et CXCR4)

  • Entre ds la ₵

  • Décapsidation → Libération ARN Virale

  • Action RT → Production ADN Double Brin

  • Migration ds le Ny de l’ADN Double Brin

  • Intégration au Génome ₵r = ADN Pro-Viral

  • Polymérase ₵r Transcrit le Génome Pro-Viral

  • Traduction

  • $ ARN Viral et Protéines Virales : Polyprotéine (Gag/Pol, Env..)

  • Maturation : Protéase → Hydrolyse les Polyprotéine en Protéine Isolée

  • Assemblage



Rmq : les Protéase sont une cible thérapeutique

14.Transmission


  • Sang :

    • Transfusion (Dépistage depuis 1985)

    • Toxicomanie

    • Nosocomial (AES = Accident d’exposition au sang)



  • Sexe :

    • Homosexualité / Bisexualité

    • Hétérosexualité Majoritaire ++++

    • Rôle Protecteur de la Circoncision → Recommandé en Afrique

    • Rôle des IST associées



  • Mère-Enfant

    • Grossesse

    • Accouchement

    • Allaitement


  • Cas reporté exceptionnel : Transmission par aliment prémâché


15.Epidémiologie


Total = 33.4 millions (31.1 – 35.8 millions)
Prévalence en France 2012 = 149 900 pers infecté

16.Clinique
Evolution en 3 Phases :

  • Primo-Infection

  • Phase Asymptomatique

  • Phase Symptomatique = SIDA : Immunodépression + Infections Opportunistes ± Lymphomes et K



  • Primo-Infection VIH




    • 15-30 jours ap la contamination

      • Asymptomatique = 30 – 70% des cas 

      • Symptomatique

        • Angine Fébrile

        • Adénopathie disséminées

        • ± Signes Méningés

        • Eruption Morbilliforme




    • Biologie

      • Leucopénie et Synd Mononucléosique

      • Elévation ALAT et GCT (50%)




    • Spontanément résolutif en qq jours ou Semaine




    • Mauvais Pronostic si Symptomatique (Evolution rapide vers SIDA)


  • Phase Asymptomatique




    • Durée Variable : 5 → 15 ans (On arrive à allonger cette phase de + en +)

    • Réplication virale ± contrôlé par le Sst Immunitaire

      • Dégradation lente et progressive de l’immunité




    • Aucun signe clinique (Possible Adénopathie) → Apparition de signes cutanés non spécifique

    • Sujets Contagieux


  • Phase Clinique = SIDA




    • Immunodépression




    • Pathologie Opportuniste

      • Infectieuse :

        • Bactérienne : Mycobactéries, Pyogènes

        • Virus : CMV, HSV, VZV, JCV, HHV8, HPV

        • Mycoses : Candida, Cryptocoque, Histoplasmose, Coccidie

        • Parasitoses : Pneumocystose, Giardiase, Toxoplasmose, Cryptosporidie,

Isospora, Microsporidie


      • Proliférations r – Cancers : Lymphomes, K, Maladie de Kaposi




    • AEG et †

17.Diagnostic Indirect


  1. Cinétique des Marqueurs Virologiques au cours de la Primo-Infection par le VIH (en l’Ø de Ttmt)





  • Marqueur recherché

    • AC Anti VIH → Apparition 3 semaines après contamination




    • Marqueur + Précoce

      • Ag P24 → Apparition ap 15ème jour

      • ARN Viral → Apparition ap 10-12 jours



Test Combo: Ag P24 + AC anti VIH

      • Attention : Ds ce test → Sensibilité pr Ag P24 ↘


  • Présence d’une 

    • Fenêtre Sérologique = 20jours (Ø AC pdt 20jours)




    • Fenêtre Virologique = 10 jours (Ø de Marqueurs)


  • Cas Particulier

    • ADN Pro-ViralDosage chez Nn de Mère VIH +



  1. Marqueurs Virologiques Indirects




  • Dépistage des Ac +++ (VIH 1/2)

    • Sensible +++ → Ø de Faux Négatif / Présence de Faux Positifs




  • Immunoblot VIH = Western-Blot VIH Test de Confirmation

    • Spécificité ++

      • Confirmation spécificité AC

      • Discrimination HIV1 et 2






Dépistage et Confirmation


  • 1 Test ELISA mixte VIH 1 + 2 → Ac Anti-VIH1/2 + Ag p24 (Duo)




  • Confirmation = Western Blot (Immunoempreinte)

    • Positif si au moins 2 bandes (Cf algorithme ANAES)

      • Au moins une p24 et une Glycoprotéine



  1. Marqueurs Virologique Direct




  • Antigenurie p24

    • Indication = Primo-Infections



  • Quantification ARN VIH 1 Plasmatique

    • Spé +++ et Se +++

    • Indication

      • Confirmation si Faux Positif

      • Marqueur Pronostic (Réplication virale)

      • Suivi Thérapeutique des Patients



  • Détection de l’ADN Pro-Viral

    • Indication exclusive = Nourrisson né de mère VIH +


  1. Autres Marqueurs Virologiques


Si ré- de la Charge ViralOn Recherche la Présence de Résistance


  • Génotype et Génotypage de Résistance

    • Séquençage des gènes RT et PR à la recherche de Mutation associées à la résistance

    • Séquençage de la Gp41 (Fuseon ®)

    • Séquençage de l’Intégrase (Raltégravir, Isentress ®)

    • Détermination du Tropisme R5/X4 (Maraviroc, Celsentri ®)





    • Utilisation des Marqueurs Viraux

      • Diagnostic :

        • PVT 1 = Dépistage ± Confirmation WB (si doute)

        • PVT2 = Contrôle




      • Diagnostic de Primo-Infection

        • Dépistage + ARN VIH (Ag p24)




      • Diagnostic chez Nn

        • ARN VIH1 + ADN Proviral




      • Suivi des Patients Infectés

        • ARB VIH 1 → Génotypage de résistance



18.Prévention


  • Dépistage :

    • Volontaire des sujets à risque

    • Dépistage des dons de sang, tissus, organes

    • Prénuptial, Déclaration de Grossesse




  • Limitation des Transfusions (Autotransfusion)




  • Contre-Indication à l’allaitement

  • Préservatif

  • Ttmt Préventif de la Transmission Mère Enfant (TME)

  • Education / Information


19. Thérapeutique



5 Type d’Action :

  • Anti-RT

  • Anti-Intégrase

  • Anti-Protéase

  • Anti-Fusion

  • Anti-CCR5



  1. Analogues Nucléosidiques : AZT et d4T


Fixation sur Site Actif


  • VO ou IV

  • Ne pas associer des molécules utilisant les mm voies de Phosphorylation (ex : AZT ou d4T)

  • Entrent en compétition avec les nucléotides du pool ₵r

  • Agissent comme terminateur de chaine






  1. Inhibiteur Nucléotidiques : Tenofovir et Adéfovir



Fixation sur Site Actif


  • Mono-Phosphorylé

  • Nécessite une Double Phosphorylation r

  • Terminateur de Chaine


  1. Inhibiteur Non Nucléosidique : Nevirapine, Elavirenz, Delavirdine




Nevirapine

Elavirenz et Delavirdine


Modification conformation site catalytique

  • Inactivation




  • Actif non phosphorylé et per os

  • Très spécifique HIV-1 groupe M

  • Poche de fixation (aa 100-108)


Effets similaires sur la RT

Action synergique avec INRT


  • Compétition pr la fixation sur la matrice ARN

  • Compétition avec l’amorce comme les Analogues Polynucléotides ou Pyrophosphates.





Mais : Emergence Rapide de Résistance



  1. Antiprotéases : Indinavir (IDV), Nelfinavir (NLFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV), Amprénavir (APV)


→ Bloquent la Phase Tardive de la Maturation des Protéines Virales


  • Action sur ₵ Chroniquement infectée + ₵PA (Macrophages)

  • $ de virions immatures incapables d’infecter de nouvelle ₵



  1. Nouvelles Cibles




  • Anti-Intégrase = Raltégravir (Isentress ®, MSD) → Chez Patients en échec thérapeutique




  • Anti-CCR5 = Maraviroc (Celsentri ®, Pfizer) VO → Uniquement sur souches R5 dépendante

20. Récepteurs de Chimiokines et Entrée Virale
Le VIH est capable d’infecter les ₵ qui expriment le CD4 et un Co-Récepteur
2 Type de Co-Récepteur  Soit/Soit


  • CCR5 : Dendritique, Monocytes, T

    • Ligand naturel = MIP-1α (CCL3), MIP-1β (CCL4), RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8)




  • CXCR4 : T, B, Monocyte

    • Ligand Naturel = SDF-1 (CXCL12)




Histoire naturelle de l’infection VIH et Tropisme Viral





21.Human T Cell Lymphotrophic Virus : HTLV1 et 2


  1. Identité


Mm Profil que le VIH


  • Famille : Retroviridae

  • Genre : Retrovirus

  • Espèce :

    • BLV = Bovine Leukemia Virus

    • STLV = Simian T-Cell Lymphotrophic

    • HTV = Human T-cell Lymphotrophic virus 2 types : HTLV-1 et HTLV-2




  • ARN (+) = 2 ARNsb

  • Génome encadré de 2 LTR (Long Terminal Repeat)

  • 80-110nm Ø




  • Matrice (MA ou p19) protectrice

  • Capside (p24) → Contenant : RT + Intégrase + Protéase

  • Enveloppé (gp46 et gp21)




HTLV1

HTLV2

1er Rétrovirus Oncogène découvert chez l’Homme

1980 (R.GALLO)
Ø Souches spécifiquement

Leucémogènes ou Neurotropes

Isolé en 1982



Séquence ≈ (65% d’homologies)

Protéines conservée +++ : p24, Tax, gp21 // ou plus varirable : P19
Epidémiologie et Pathogénie

Structure génétique très proche des STLV isolé chez différents singes



  • Grande Stabilité Génétique

    • ↓ Taux de Mutation => ADN polymérase très fiable

    • Eexpansion clonale des ₵ infectées par mitose et non réplication virale





  1. Epidémiologie




HTLV1

HTLV2


Endémique :

15-25 millions sujets infectés dans le monde

< 5% de patients attints d’ATLL ou TSP/HAM


  • Transmission

  • Singe-Homme (STLV-1) → Morsure, Viande

  • Inter-Humaine


Distribution liée aux Migrations de PopO infectées

(traite des esclaves Afrique vers nouveau monde)


  • Sud-Ouest du Japon

  • Afrique Intertropicale (Afrique centrale, Gabon)

  • Caraïbe

  • Amérique centrale

  • Amérique du Sud

(Colombie, Guyane Française, Brésil, Surinam)


  • Mélanésie et Moyen Orient (Nort Est de l’Iran)






197 000 cas aux Etats Unis

Plusieurs millions dans le monde.



  • Transmission

  • STLV-2 (Chimpanzé au Congo)

→ Origine Centre Africaine


  • Epidémie : Toxicomane IV

Amérique, Europe, Asie


  • Endémie :

Amérique du sud

Chez les Pygmées


22.Transmission :
Charge Virale ↓

Transmission par Ly Infecté


  • Transmission Sexuelle (homme  femme)

  • Transmission Verticale = Mère Enfant (allaitement >6 mois)

  • Transmission Sanguine (transfusion, drogues IV)

  • Transmission / Greffes d’organe



Cellules cibles : CD4+ et probablement CD8+


23.Pouvoir Pathogène

HTLV1

HTLV2




  • Leucémie-lymphome T de l’adulte ATLL

(ATLL : Adult T-cell Leukemia/Lymphoma)
2 à 10% des individus infectés
20 à 60 ans après la Primo-Inf

  • 50% : Forme Leucémique Aigue Mortelle

  • 20% : Forme Leucémique Chronique

  • 25% : Formes Lymphomateuses

  • 5% : Formes Indolentes Evoluant Vers

Chronicité Ou Forme Aigue


  • Myélopathie Chronique associée à Paraparésie Spastique Tropicale

(TSP/HAM : Tropical Spastic paraparesis/HTLV-1-associated myelopathy)


  • +++ chez la ♀ → Débute à 45 ans




  • Troubles de la Marche

  • Douleurs + Contracture des MI

  • Troubles Sphinctériens


→ Évolution chronique vers état grabataire en qq années



  • Autre :

  • Myosites

  • Uvéites

  • Dermatites

  • Arthrites

  • Sd de Sjögren…





Pathologies liées mal définies


  • Myélopathie chronique ressemblant à des TSP/HAM




  • Prolifération de ₵ lymphoïdes CD8 chez VIH+ ?




  • Prédisposition aux infections pulmonaires ?


24.Diagnostic Sérologique


  • Dépistage ELISA

    • Lysats viraux et/ou Prot recombinantes

    • Trousses mixtes HTLV1/HTLV2




  • Confirmation et Différenciation WB

    • HTLV1 =


Pb des Sérologies HTLV1 – 2 indéterminées
Protéine de core : p19, p24, pr53

      • Protéine d’enveloppe : Rgd 21, MTA-1




    • HTLV2 = p24, RgD 21, K55

25.Diagnostic Direct


  • PCR à partir de l’ADN Provirale des Ly ou d’une biopsie

    • Permet la différenciation si sérologie indéterminée




  • Quantification de la charge Provirale

    • + élevée chez les patients symptomatiques


26.Traitement


  • ATTL (forme leucémique aigue) :

    • Poly chimiothérapie décevantes : survie 6 mois

    • Essais : Chimio + AZT + INF : peu concluant

    • Allogreffe



  • TSP/HAM :

    • Essais : Immunomodulateurs + Corticothérapie + Anti-viraux → Amélioration à court terme

    • Ttt symptomatique



Antirétroviraux inefficaces car le virus se multiplie par expansion clonale et non à l’aide de la TI


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