Cours 1 : Hérédité Mendélienne





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titreCours 1 : Hérédité Mendélienne
date de publication04.02.2017
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UE5 : génétique médicale

Le 5/11/12 à 8h30

Pr E.Tournier-Lasserve (responsable de l’UE)

Ronéotypeuse : Aurore Protat

Ronéolecteur : Karim Abdelmoumen

Cours 1 : Hérédité Mendélienne

SOMMAIRE :

RAPPELS
I/ MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES
II/ MALADIES AUTOSOMIQUES RECESSIVES
III/ MALADIES RECESSIVES LIEES A L’X
IV/ MALADIES MITOCHONDRIALES
V/ L’EMPREINTE GENOMIQUE

Réf : cours de génétique médicale du collège des enseignants de génétique (Masson)/ biologie moléculaire et médecine (Flammarion 3ème édition 2007)
Précisions pour les ED : Les 3 ED porteront sur des exemples de maladies génétiques qui n’auront pas été abordées dans le cours ou juste effleurées. Il faut RESPECTER LES GROUPES car il y aura une liste d’émargement au début de l’ED. A la fin de l’ED, une question de 15min dans le cadre du contrôle continu qui représentera 20% de la note finale. ATTENTION ! pour que votre copie soit prise en compte il faut que vous soyez dans la bonne salle et à la bonne heure.
RAPPELS
Définition :

Un gène= séquence nucléotidique qui code pour une ou plusieures protéines/ unité d’information génétique

Un locus= emplacement du gène sur le chromosome

Un allèle= version alternative d’un même gène qui diffère par sa séquence nucléotidique, on possède 2 allèles par gène. Ces variations pour un gène donné sont responsables de la diversité des phénotypes et ne sont pas nécéssairement pathologiques.

Hétérozygote= individu qui porte 2 versions différentes (allèle) d’un même gène sur chacun de ses chromosomes homologues

Hémizygote= individu qui ne posséde qu’une seule copie d’un même géne ; exemple tout à fait physiologique : les individus XY ne présentent qu’une seule copie des gènes présents sur les chromosomes sexuels. Parfois l’hémizygotie aboutit à des pathologies.

Hétérozygote composite= individu qui présente 2 alléles mutés d’un même gène mais dont les mutations sont différentes

Homozygote= individu qui possède le même allèle sur chacun de ses 2 chromosomes homologues
Allèle dominant (A) et allèle récessif (a) :

Un individu est porteur du génotype A//a: - s’il présente le phénotype [A] alors on peut dire que l’allèle A est dominant. Pour que l’individu présente le phénotype [a] il faut donc qu’il possède le génotype a//a.

On parle de semi-dominance lorsqu’un individu A//a présente un phénotype intermédiaire entre les phénotypes [A] et [a].

On parle de co-dominance si les 2 allèles A et a s’expriment en même temps, c'est-à-dire qu’on retrouvera à la fois la protéïne A et la protéïne a (ex : groupes sanguins ABO).
Nature des mutations :

→structure d’un gène (ADN génomique) : un gène est organisé en une suite d’introns et d’exons.

-un exon est une séquence nucléotidique que l’on retrouve dans l’ARNm, attention il n’est pas nécéssairement traduit en protéïne ; il y a des exons condants, non codants ou partiellement codants

-un intron est une séquence absente de l’ARNm. Ils se situent entre les exons. Ils contiennent les sites consensus d’épissage (dans les régions directement en amont et en aval des exons). En amont du premier exon on retrouve une zone de régulation.

-l’épissage alternatif est la transcription d’exons différents qui permet d’obtenir différents ARNm (donc différentes protéïnes) pour un même gène.

Si des mutations se produisent dans ces régions cela aboutit souvent à des pathologies.
mutation non sens : mutation ponctuelle dans la séquence nucléotidique qui change un codon qui code pour un acide aminé en un codon STOP. (mutation dans un exon)

Mutation faux sens : mutation ponctuelle qui change un codon qui code pour un acide aminé en un en un codon qui code pour un autre acide aminé. (Mutation dans un exon)

Mutation dans un site d’épissage : la machinerie de transcription ne reconnait plus le site consensus et va « sauter » au prochain site d’épissage : on perd un exon dans l’ARNm. Si l’exon manquant est un multiple de 3, on n’aura pas de décalage du cadre de lecture ; la protéine sera tronquée, si ce n’est pas un multiple de 3 le cadre de lecture sera décalé ; apparition prématurée d’un codon STOP.

Insertion/délétion de nucléotides : - cela se produit dans un exon et le gain/perte de nucléotides est multiple de 3 ; il n’y a pas de décalage du cadre de lecture, il y a quelques acides aminés en plus/en moins dans la protéine ;

- cela se produit dans un exon et le gain/perte de nucléotides n’est pas un multiple de 3 ; il y a un décalage du cadre de lecture, dans la majorité des cas cela aboutit à l’appartion d’un codon STOP prématuré.
→Les conséquences de ces mutations : - les mutations faux sens n’ont pas toujours de conséquences fonctionnelles : selon la position de l’acide aminé muté dans la protéine.

- les mutations non sens/ les décalages du cadre de lecture/ les mutations dans les sites d’épissage ont dans ≈100% des cas des conséquences fonctionnelles : la protéine est anormale, tronquée, non fonctionnelle voir absente.


Toutes les spécialités sont concernées par la génétique, certaines plus que d’autres (pédiatrie, neurologie). Il faut acquérir quelques bases notament il faut savoir dessiner un arbre généalogique et déterminer l’origine génétique d’une maladie :

-les hommes sont des carrés/ les femmes sont des ronds

-on représente les parents du premier degrès (parents, frères et sœurs, enfants) si c’est possible, ceux du 2ème degrès (oncle et tante, grands parents)

-il faut dessiner les fausses couches et les morts-nés

-on note l’AGE ET LA CAUSE DE DECES

-on note toutes les maladies présentes dans la famille

Pour déterminer le mode de transmission de la maladie et ainsi calculer le risque de récurrence, il faut regarder le sexe de l’enfant atteint et le sexe du parent transmetteur ainsi que le pourcentage de sujets atteints dans l’arbre
Dans ce cours on s’intéressera aux maladies mendéliennes (=monogénique) mais il existe aussi des maladies polygéniques multifactorielles très fréquentes.
I/ MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES
50% des maladies mendéliennes
Un individu atteint d’une maladie autosomique dominante possède un allèle muté (m) et un allèle normal (+) : il est hétérozygote. Lors de la gamétogénèse les chromosomes homologues se séparent et l’individu va produire 50% de gamètes qui portent l’allèle (m) et 50% qui portent l’allèle (+). Comme il s’agit de maladies rares le plus souvent le conjoint est normal. L’enfant aura 50% de risque de recevoir l’allèle (m) et donc d’être malade et 50% de chance de recevoir l’allèle (+).


Caractéristiques d’une maladie autosomique dominante :

- en général le sujet atteint possède un parent atteint

- le sujet atteint transmet statistiquement sa maladie à 50% de sa descendance

- peut être transmise aussi bien par le père que par la mère

- les enfants atteints sont aussi bien des garçons que des filles
Cependant la réalité clinique est plus complexe :

-Si un malade fait des enfants avec un aute malade : c’est une situation rare (sauf dans le cas des déficits sensoriels : surdité etc, car les patients fréquentent des associations de malades où ils rencontrent leur conjoint). Dans ce cas le phénotype M//M est parfois le même que M//m ou parfois plus grave.

-Mutation de novo : aucun parent n’est atteint. La mutation peut se produire dans les gamètes de l’un des 2 parents ou très tôt au cours de l’embryogénèse ; dans certaines maladies les mutations de novo représente 100% des malades car ils n’ont pas de descendance, c’est le cas du nanisme achondroplasique. Evidement le sujet pourra transmettre cette mutation à sa descendance.

-Maladie à pénétrance incomplète : un individu est porteur de l’allèle muté (m) mais ne développe pas la maladie, elle se définit comme le nombre de sujets qui expriment la maladie/le nombre de sujet porteurs de la mutation. La pénétrance est âge dépendante à moins que les symptomes apparaissent lors des premiers jours de vie. Très souvent elle est incomplète. Par exemple le carvernome cérébral a une pénétrance de 60% et la CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) de 100%. Le caractère incomplet de la pénétrance est responsable des « sauts de générations » car même s’il n’a pas de symptômes de la maladie le sujet peut la transmettre à sa descendance

-L’expressivité est variable : elle représente la variabilité des phénotypes des patients. Prenons l’exemple de la maladie de Marfan (revue pendant les Ed) ; c’est une maladie rare (≤1/10000) il s’agit d’une mutation dans le gène de la fibrilline qui est responsable d’anomalies du tissu conjonctif. Le phénotype est variable avec des symptômes qui vont de l’hyperlaxité ligamentaire à l’anévrisme de l’aorte. La neurofibromatose (revue en Ed) fait partie des maladies autosomiques dominantes les plus fréquentes, elle présente une large expressivité : de la tâche café au lait à l’énorme fibrome.

-Problème de la mosaïque gonadique : les 2 parents sont sains (maladie à pénétrance complète) mais ils ont plusieurs enfants atteints ; face à cela on pose la question qui fâche : est ce qu’il s’agit bien des enfants biologiques du couple? Si oui, on recherche une mutation dans le génome des globules blancs mais on ne trouve rien. On va chercher dans les gonades et on trouve des cellules germinales mutées. Il s’agit d’une mutation de novo qui a eu lieu dans les cellules germinales du parent ; le % de cellules mutées dépend du stade de la gamétogénèse où s’est produite la mutation. Contrairement aux mutations de novo il y a un risque de récurrence pour les enfants suivants.

-Le phénomène d’anticipation : il concerne les maladies à triplets ; la mutation est instable, le nombre de triplets responsables de la maladie augmente à chaque génération ; donc à chaque génération la maladie est plus précoce ; parfois les parents meurent avant le début de leur maladie (voilà pourquoi il faut connaître l’âge de décès)
En génétique on se retrouve souvent face à plusieures hypothèses, il faut faire attention à ne pas tout confondre avec une mutation de novo.

Autre exemple de maladie autosomique dominante : le rétinoblastome. Dans cette maladie il y a une mutation du gène Rb (suppresseur de tumeur). C’est une maladie qui est à la fois non génétique puisque une mutation du gène Rb peut apparaître au cours de la vie; dans ce cas un seul œil sera touché, et génétique ; il y a une mutation du gène Rb qui est présente à l’état hétérozygote chez le jeune enfant, chez ces patients la probabilité d’avoir une mutation apparaît sur l’allèle normal est augmentée.

Les mécanismes de la dominance peuvent être:-une perte de fonction (peu fréquent) : seul un des 2 allèles est muté l’autre est normal, on a alors une concentration en protéine normale trop faible pour être efficace ; on parle d’haplo-insuffisance : exemple des maladies de la coagulation ; déficit en protéine de la coagulation.

-un gain de fonction (fréquent):

-la protéïne fonctionne différement : par exemple, une proteïne mutée qui entraîne la formation d’agrégats qui entraînent la mort des cellules ; on a un gain d’une nouvelle fonction toxique.

-la protéine est hyperactive mais fonctionne normalement : par exemple, un récepteur muté est hyperactivé mais la signalisation est normale. C’est un gain de fonction normale.

-dominance négative : la protéine mutée va interférer avec une protéine normale, la fonction normale est altérée: par exemple un récepteur muté empêche la dimérisation avec un recepteur normal.
Le premier ED portera sur les maladies dominantes.
II/ MALADIES AUTOSOMIQUES RECESSIVES
Un individu atteint posséde 2 allèles mutés (m) (= homozygote). Chaque parent lui a transmis un allèle (m). Donc ses 2 parents présentent le génotype m//+ (= hétérozygote) et ne sont pas malades, la descendance de ce couple est constitué (statistiquement) de

25% m//m → [M] (phénotype malade)

50% m//+ → [N] (phénotype sain)

25% +//+ → [N]

Un individu malade peut être hétérozygote composite, car les parents issus de familles différentes possèdent des mutations diffèrentes. Un motif important de consultation est l’évaluation du risque de récurrence pour les enfants à venir (IMG): dans ce cas le couple a déjà un enfant malade, les parents ne savaient pas qu’ils étaient hétérozygotes.

Un autre motif important de consultation est l’évaluation du risque d’avoir un enfant malade pour un couple consanguin qui présente des cas de la maladie dans la famille. La consanguinité augmente de le risque d’homozygotie m//m, on peut calculer ce risque, qui est fonction du degré de parenté. Dans ce cas l’enfant malade présente les 2 mêmes allèles (≠composites). Quand on dessine un arbre on demande s’il y a des unions consanguines.
La répartition géographique des hétérozygotes (donc des allèles (m)) est variable. Pour les maladies rares la fréquence des hétérozygotes est très faible ; il est donc fortement improbable de se marier avec un autre hétérozygote, mais ce n’est pas vrai pour les maladies un peu moins rares ; la probabilité d’une union entre 2 hétérozygotes de famille différente n’est pas négligeable : c’est le cas de la mucoviscidose. La fréquence d’unions consanguines est aussi variable selon les régions du monde. La consanguinité peut se retrouver à plusieurs étages de la famille.

Il existe plusieures mutations sur différents locus responsables de la maladie (pour la surdité il y a une cinquantaine de gènes en cause par exemple); un enfant porteur de 2 mutations à des locus différents n’est pas malade (il est hétérozygote pour chacune de ces mutations) même si ses 2 parents sont malades car chacun lui a transmis une mutation différente.
Les critères de reconnaissance sont:

-un individu malade est homozygote

-ses parents sont hétérozygotes et sains dans la majorité des cas (pas forcement vrai dans les familles consanguines).
III/ MALADIES RECESSIVES LIEES A L’X
Ce sont des maladies rares (1% des maladies mendéliennes).
Pour ce qui concerne les chromosomes sexuels (≠ autosomes) ; maman transmet un X puisqu’elle n’a que ça et papa transmet le Y à ses garçons et l’ Xp à ses filles. Les garçons sont donc hémizygotes pour les gènes situés sur X et pour ceux situés sur Y, donc s’ils possèdent une mutation sur un X ils n’ont pas d’autre pour compenser. Cela explique que majoritairement dans ce type de maladies les garçons sont atteints et les femmes sont vectrices (non malades car hétérozygotes), c’est-à-dire qu’elles peuvent transmettre l’allèle muté à leur descendance. (Pour bien comprendre il faut faire des petits tableaux de gamètes selon les différentes possibilités)

-Cas le plus classique: la mère est Xm//X est le père est X//Y ; aucun des parents n’est malade puisqu’ils ne sont pas homozygotes. La mère produit 50% de gamètes Xm et 50% de gamètes X, le père produit 50% de X et 50% de Y. Leur enfants seront  -25% X//Xp : [fille N] non vectrice

-25% Xm//Xp : [fille N] vectrice

-25% X//Y : [garçon N]

-25% Xm//Y : [garçon M]

Les filles ne sont pas malades puisque hétérozygotes mais la moitié peut transmettre l’allèle muté. Les garçons sont hémizygotes, 50% d’entre eux sont malades.

-Pour avoir une fille malade il faut qu’elle soit Xm//Xm donc que sa mère et son père soit porteur de X; dans ce cas le père est malade et la mère est saine. C’est une situation très rare car les maladies récessives liées à l’X sont rares, attention toutefois à la consanguinité.

-Papa est Xm//Y ; [M] et il s’ « unit » avec maman qui est X//X, comme papa produit 50% de gamètes Y et 50% de Xm aucun de leurs enfants ne sera malade mais toute les filles seront vectrices.
Il faut prévenir les filles issues de ces unions car elles pourront bénéficier quand elles seront en âge de procréer de consultations de conseil génétique pour déterminer si elles sont vectrices et le cas échéant du diagnostic anténatal.

Critères de reconnaissance :

-seuls les garçons sont atteints (dans la majorité des cas)

-il n’y a jamais de transmission père-fils
Chez les femmes dans chaque cellule il y a une inactivation aléatoire de l’un des 2 X; il s’agit du phénomène de lyonisation. Elle est différente selon les tissus et selon les cellules ; sur l’ensemble de l’organisme on considère que 50% des cellules a inactivé l’X paternel et 50% des cellules a inactivé l’X maternel. Dans certaines cellules l’allèle normal est inactivé et inversement ; on peut détecter les femmes vectrices en dosant les protéines mutées produite par le X muté. Parfois il y a un biais d’inactivation ; plus de 50% des cellules ont inactivé le chromosome X normal, ce phénomène explique que certaines femmes hétérozygotes présentent des symptômes de la maladie.
La myopathie de Duchesne (revue pendant les ED) et l’hémophilie A (déficit en facteur VIII) sont des maladies récessives liées à l’X. L’hémophilie A est une maladie qui n’empêche plus d’avoir des enfants, donc on va se retrouver dans la situation où le père est malade et la mère saine.
Face à un arbre, plusieures hypothèses sur le mode de transmission sont possibles ; on choisit toujours la plus probable. Il faut déterminer le sexe de l’enfant atteint et du parent transmetteur et raisonner à partir des gamètes.

→les maladies dominantes liées à l’X sont très rares et sévères, si un individu possède Xm il est malade. Les 2 sexes sont atteints, mais la situation est différente selon que:

-maman est Xm//X ; [M] et papa est X//Y, dans ce cas 50% des garçons sont malades et 50% des filles sont malades.

-papa est Xm//Y ; [M] et maman est X//X, dans ce cas toutes les filles sont malades et tous les garçons sont sains.

Cela est important pour le conseil génétique et le diagnostic anténatal.

Cependant ces maladies sont plus sévères chez les garçons que chez les filles, parfois elles sont tellement graves que les garçons atteints meurent in utéro, en effet ils n’ont pas d’autre X pour compenser la mutation, c’est le cas du syndrome de Rett. Les filles survivent mais sont très sévèrement atteintes.
IV/ LES MALADIES MITOCHONDRIALES
Il ne s’agit pas de maladies mendéliennes.
Quand on parle de maladie mitochondriale on parle de :

-maladies à hérédité mitochondriale ; la mutation se produit dans le génome mitochondrial. Le génome mitochondrial possède un petit nombre de gènes (chaîne respiratoire, phosphorylation oxydative) nécessaires à la mitochondrie. Le taux de mutations spontanées de génome est élevé, plus que celui du génome nucléaire. Les mitochondries sont transmises par la mère. Elles sont présentes dans tous les tissus mais leur nombre est particulièrement élevé dans les tissus grands consommateurs d’O; ces maladies sont surtout des maladies musculaires, neurologique et du SNC. La répartition mitochondriale varie d’un tissu à l’autre ; c’est l’hétéroplasmie mitochondriale, car au moment de la mitose les mitochondries se répartissent aléatoirement dans les cellules filles ; cela explique la grande diversité des phénotypes pour une même maladie.

Ces maladies sont souvent à pénétrance incomplète et ne sont jamais transmises par le père, ainsi un père malade aura des enfants sains. Les 2 sexes peuvent être atteints.

-maladies à manifestation mitochondriale ; la mutation touche un gène du génome nucléaire qui code pour une protéine à destination de la mitochondrie ; le fonctionnement mitochondrial est altéré. Ces maladies sont autosomiques dominantes, récessives etc.
V/ L’EMPREINTE GENOMIQUE
L’empreinte génomique est un phénomène physiologique ; il s’agit de gènes dont l’expression est soumise à leur origine parentale ; celui qui vient du père ne s’exprime pas, celui de la mère s’exprime et inversement. Cela ne se produit pas dans tout l’organisme ; un gène réprimé dans le foie ne l’est pas forcément dans le cerveau. Cela peut être spécifique d’une période donnée.

Ce phénomène peut être impliqué dans certaines maladies : -répression de l’allèle normal

-expression de l’allèle anormal qui est normalement réprimé.
Le syndrome de Prader-Willi et le syndrome d’Angelman sont soumis à empreinte. Une délétion sur le chromosome 15 est responsable de chaque maladie mais selon que la délétion est héritée du père (Prader-Willi) ou de la mère (Angelman) on a l’une ou l’autre des maladies. Car sur le chromosome du père on trouve les gènes impliqués dans l’absence du Prader-Willi et sur celui de la mère on trouve ceux impliqués dans l’absence de l’Angelman.


Après tant de dur labeur, voici enfin venu le temps des dédicaces.

D’abord, à Alex et à l’hôtel Herly ; endroit chaleureux et agréable pour passer un sympathique mois d’aout, à Des-bites ou Debinou d’amour toujours prête à renverser, salir ou casser quelque chose, à William ; aux chips et à la raclette (le tout mélangé bien sur) agrémentés d’un petit litre de Coca pour faire glisser. J’en profite pour saluer Ana et Sharon (la personne la plus discrète au monde) ; car sans vous je n’aurais rien compris à ce master!

Double fuck shogun to night à Olivier, maître du jeu de mots, général en chef de la lutte contre les zombies, empereur du déguisement en accord avec le thème de la soirée, Dieu du truc de ouf, et comme dirait Booba ecarte les fesses !!

A Fabricio della Pinto uno ma qué bueno ragazzo.

Spécial cassdédi à mon groupe de stage : à Iris ; et notre amour pour les loooongues marches nocturnes sous la pluie, Sarah ; sans toi qui sait à quelle heure on sortirait de stage ?!?!, Marc ; amateur passionné d’Histoire et de combat de gladiateurs, Lea ; j’kiff trop ton boule, Maxence ; le cheval t’as tué ! et Samuel ; si tu es une fille et que tu ne sais pas où dormir, sa porte t’est grande ouverte.

Big Kiss à Sophie M car c’est important d’avoir des stylos propres, à Louise M aux cheveux d’or, à Sattia et ses tupperwars pleins de bonne nourriture et à Jéremy que j’ai eu l’occasion de rencontrer lors d’une sympathique matinée autour d’un tout aussi sympathique cadavre.

Poutouxxx baveux à Sophie L ; tu es la chantilly sur mon fondant au chocolat, Cecile Louet ; qui aurait pu être une sportive de haut niveau! Marion ; qui n’a aucun lien généalogique avec un certain fabriquant de cigarettes, qu’on se le dise, et à Aurore V ; ton prénom magnifique te va à la perfection.

A William. en plus d’être bonne je suis drôle!

A Adrien et son I-Pod capable d’enflamer un bar entier en quelques secondes.

Pensée particulière pour Estelle ; mon rayon de soleil par un jour de pluie.

Merci à Elena pour les réponses avant même le début du TD!

Mes hommages respectueux au vieux Sacha, même s’il nous méprise tous!!

Salutations cordiales à Aymmmmmmmeriqueuuuh, Sydney, Emma, Boris et à la machine à Café!

A Emilie, Lucinda et au couple qui a fait des tâches sur les draps de leur lit au Wei!

A Brigitte, prononcez Birguitte et Félicia âmes valeureuses qui persistent courageusement à aller en cours tous les jours à 8h30!

Enfin à Kim ou Amel ou qui que tu sois (n’aurais tu pas quelques tendances skyzophrènes ?!) qui va tout déchirer cette année!!!


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