Traitements antifongiques systémiques





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titreTraitements antifongiques systémiques
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L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S5 UE1 – Pr A TOTET - Traitements antifongiques

Traitements antifongiques systémiques

  • 4 grandes familles :

    • Les Polyènes :

      • Amphotéricine B

    • Les Echinocandines :

      • Caspofungine

      • Micafongine

      • anidulafongine

    • Les Azolés :

      • Fluconazole

      • Itraconazole

      • Voriconazole

      • posaconazole

    • La Fluoro pyrimidine :

      • Flucytosine

1Mode d’action des antifongiques



2Les résistances


  • Intérêt d'étudier les résistances :

    • Clinique : Limiter le risque d’échec thérapeutique

    • Épidémiologique : Gène de résistance = marqueur

    • Fondamental : Mécanisme de résistance identifié = nouvelle cible pour de nouveaux antifongiques

  • Il faut trouver l’équilibre (la dose) pour éliminer le champignon de l’organisme sans pour autant rendre le traitement toxique pour le patient.



  • Définition des résistances en labo :

    • Par la mesure in vitro de la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) d'un antifongique pour l'agent pathogène

    • Soit dans des puits remplis d’AF

    • Soit dans des boites +++

      • On ensemence le milieu de culture d’une boite avec le champignon à étudier.

      • Dans cette boite on dispose des disques ou des bandes (gradués) imbibés d’AF. La concentration d’AF sur les bandes est croissante.

      • On laisse le temps au champignon de ce dev et on regarde ce qui se passe.

      • Si l’AF est efficace et à dose suffisante le champignon ne se développe pas autour du disque ou de la bande. Les bandes étant gradués et de concentration en AF croissante on peut lire la CMI directement sur la bande (à la jonction ou le champignon c’est dev et celle où il ne s’est pas dev)

    • La CMI trouvé est ensuite comparée à des valeurs théoriques et l’on détermine si le champignon est R ou non à tel ou tel AF.

  • Deux types de résistances :

    • Résistance naturelle (résistance primaire) = caractère d’espèce

      • Certaines espèces sont moins sensibles à un AF donné

      • Ex : C. krusei <-> Fluconazole

    • Résistance acquise (résistance secondaire) = caractère de souche

      • Une souche appartenant à une espèce sensible devient résistante,

      • Préalablement ou pendant le traitement AF

  • Toutes les R sont génétiquement déterminés :

    • Soit elles sont inscrites dans le génome = R naturelles

    • Soit elles sont le fait de mutations ou de dérégulation de l’expression de certains gènes = R acquises

3Les polyenes – Amphotéricine B


  • L’amphotéricine B classique est très toxique pour le rein donc elle n’est plus utilisée sous cette forme. De nouvelles formes lipidiques ont été développés (liposomale, complexe lipidique…). L’inconvénient de ces nouvelles formes est leur cout élevé.

  • Mécanisme d’action :

    • Augmentation de la perméabilité de la membrane fongique par formation de complexe avec l’ergostérol. L’ampho B s’intercale entre l’ergostérol ce qui forme des pores.

  • Mécanismes de résistance :

    • Diminution ou disparition de la cible (ergostérol membranaire) blocage par mutation de la voie de synthèse de l’ergostérol

    • Remplacement de l’ergostérol par d’autres stérols viables

    • Limitations de l’accès à l’ergostérol : modifications de la paroie

  • Indications :

    • Cf tableau (jaune = résistant)

    • Sur tout retenir que l’ampho B marche bien sur les levures et les filamenteux !

4Les Azoles


  • Mécanisme d’action :

    • Liaison avec une enzyme du CYT P450

    • Enzyme 14α-déméthylase, codée par Erg11

    • Inhibition de synthèse d’ergostérol membranaire et accumulation de métabolites intermédiaires

  • Mécanismes de résistances :

    • Augmentation de l’efflux (transport qui fait ressortir l’AF du cytoplasme)

    • Surproduction de la cible

      • Augmentation de la transcription d’ERG11 ou duplication d’ERG11

      • Surexpression en ARNm

    • Modification de la cible

      • Mutations ponctuelles d’ERG11

  • Indications :

    • Cf tableau (jaune = résistant)

    • Fluconazole encore extrêmement actif sur les levures en revanche complètement inactif sur les filamenteux

    • Itraconazole n’est actif que sur l’aspergillus

5La Fluoro pyrimidine – Flucytosine (5FC)


  • Mécanismes d’action :

    • Perturbation de la synthèse protéique

      • Substitution de la 5FC à l’uracile dans l’ARN fongique

    • Altération de la synthèse de l’ADN fongique

      • Inhibition de la thymidylate synthétase

  • Mécanismes de résistances :

    • Mutation ou inactivation de plusieurs gènes

  • Indication :

    • Une seule indication : cryptococcal MAIS apparition de résistance rapide donc jamais en monothérapie d’où association à l’ampho B

6Les Echinocandines


  • Mécanisme d’action :

    • Inhibition de la ß(1-3) glucane synthétase, donc agit sur la paroi

  • Mécanismes de résistances :

    • Mutation gène codant pour la sous-unité Fks1

    • Surexpression de glucane synthase

  • Indications :

    • Cf tableau

    • Levures +++




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