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F. Le May

Le Virus d’Immunodéficience Humain

Le Virus d’Immunodéficience Humain

Définition
Le VIH ou HIV est le Virus d’Immunodéficience Humain, on parle de VIH + (séropositif) lorsqu’il y a eu contamination par le VIH et que le patient a commencé à produire des anticorps au VIH.
L

a contamination au VIH va entrainer au bout d’un temps qui peut être très long (plusieurs années) une diminution importante des défenses immunitaires pouvant se rapprocher de zéro. Ce syndrome est appelé SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise). Cette perte des fonctions immunitaires finit par entrainer l’apparition de syndromes cliniques et provoque la mort par des infections opportunistes (maladies opportunistes) ou le cancer.
Après l’infection par le VIH, le sujet perd peu à peu certaine cellules de (lymphocyte ‘T’ de type CD4) et donc perd ces fonctions immunitaires si bien qu’il devient vulnérable à toutes sortes d’infections (maladies opportunistes).

C’est une maladie à déclaration obligatoire.
Physiopathologie


Rappel :

  • Les cellules LT8 cytotoxiques(CD8+) détruisent les cellules infectées. Ces cellules fonctionnent comme des cellules tueuses ('killer' en anglais) ou cytotoxiques car elles sont à même de détruire des cellules cibles qui expriment des antigènes spécifiques qu'elles reconnaissent Cette destruction des antigènes se fait grâce à la cytokine qui va lyser la membrane de l’antigène.

  • Les cellules LT4 Helper (CD4+) (en anglais T-Helper) sont des intermédiaires de la réponse immunitaire et prolifèrent pour activer quantité d'autres types de cellules qui agiront de manière plus directe sur la réponse.

    • Augmentation de l’activité des plasmocytes (LB)

    • Augmentation de l’activité cytotoxique (LT8) en augmentant l’activité sécrétrice de cytokine.





L'infection par le VIH évolue en plusieurs phases pouvant se succéder dans le temps :

  • la primo-infection avec (50 à 75 % des cas) ou sans symptômes ; c'est la phase de séroconversion qui suit la contamination.

  • une phase de latence ou asymptomatique, parfois accompagnée d'un état de lymphadénopathie généralisée,

  • une phase à symptômes mineurs de l'infection à virus de l'immunodéficience humaine,

  • la phase d'immunodépression profonde ou stade de Sida généralement symptomatique.









  1. La primo-infection

    • C’est la phase de la contamination, elle dure 3 semaines à 3 mois même plus (6mois).Cette phase est SILENCIEUSE, elle ne se traduit pas par des signes ou des mots spécifiques.

Si signes il ya, ceux-ci traduise plus une infection grippale ou autre comme la mononucléose infectieuse.

  • Juste après la primo-infection, la charger virale augmente fortement pour retomber rapidement du fait de l’action de la défense immunitaire.

Les anticorps ne sont pas encore détectables aux examens sérologiques (le sujet est séronégatif) alors qu’il a peut-être déjà transmis le VIH à une autre personne. Cette période s’appelle « LA FENÊTRE SEROLOGIQUE ».

  • Après douze semaines, les anticorps deviennent détectables, la personne devient « SEROPOSITIVE ».

  • Lymphadénopathie généralisée persistante.




  1. La phase asymptomatique

  • Les LT4 sont infectés par le VIH et ils deviennent alors des éléments étrangers à tuer par les cellules immunitaires LT8. Dans un premier temps les LT8 combattent les LT4 infectées et détruisent sélectivement les cellules porteuses du VIH limitant ainsi la réplication virale.

  • L’individu atteint ne présente pas encore le moindre symptôme de la maladie et la charge virale n’augmente que très légèrement.

  • Mais l'infection à VIH persiste malgré tout, avec pour conséquence la destruction progressive de lymphocytes T4.

  • Par contre le virus HIV continue à se multiplier détruisant progressivement les cellules immunitaires. Pendant plusieurs années, les lymphocytes T CD4+ semblent se renouveler rapidement malgré leur destruction par le virus, jusqu’à ce que l'épuisement des organes lymphoïdes centraux (thymus) ne permette plus leur régénération.




  1. La phase SIDA

A partir d’un certain temps, les LT8 ne parviennent plus à combattre les LT4 infectés qui ne participent plus à l’action immunitaire.

Le système immunitaire est débordé, le nombre de virus augmente alors fortement, les symptômes apparaissent :

  • Apparition des maladies opportunistes

  • Apparition de cancer

  • Apparition de manifestations neurologiques :

    • Baisse de l’acuité visuelle

    • Trouble du langage






Infection VIH





*Persistent Generalized Lymphadenopathy (PGL)

Adénopathie située dans au moins 3 régions du creux inguinal et ceci depuis au moins 3 mois.



Formation d’AC

Test séro.


3 mois


*AIDS-Related Complex (ARC)

Regroupe tous les patients qui présentent plusieurs symptômes du SIDA mais insuffisants pour être vu comme un SIDA avéré.

Ce patient présente au moins deux symptômes et deux anomalies biologiques.



Séronégatif


Séropositif

Porteur asymptomatique



PGL*


ARC*


Reste définitivement porteur asymptomatique


SIDA

DC

Maladie persistante


Symptômes et anomalie biologiques

SYMPTÔMES

ANOMALIES BIOLOGIQUES

Adénopathies dans deux régions différentes du creux inguinal depuis au moins trois mois et persistante.

Diminution du nombre de LT4

Perte de poids supérieure à 10% du poids du corps.

Anémie

Fièvre supérieure à 38°C

Leucopénie

Diarrhée récidivante

Thrombopénie

Asthénie, malaises

Lymphopénie

Sudation nocturne

Augmentation des anticorps spécifiques

Les classifications

Classification en stades cliniques proposée par l’OMS


Stade clinique 1

  • Patient asymptomatique.

  • Adénopathies persistantes généralisées.

Stade clinique 2

  • Perte de poids inférieure à 10 % du poids corporel.

  • Manifestations cutanéomuqueuses mineures (dermite séborrhéique, ulcérations buccales récurrentes).

  • Zona au cours des 5 dernières années.

  • Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures.

Stade clinique 3

Stade clinique 4

Classification CDC (Centers for Diseases Control) modifiée en 1993


Catégorie A

  • Séropositivité aux anticorps du VIH en l'absence de symptômes (avant 1993, la séropositivité asymptomatique ne rentrait pas dans la classification « sida »)

  • Lymphadénopathie généralisée persistante

  • Primo-infection symptomatique

Catégorie B

  • Manifestations cliniques chez un patient infecté par le VIH, ne faisant pas partie de la catégorie C et qui répondent au moins à l’une des conditions suivantes :

    • elles sont liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire ;

    • elles ont une évolution clinique ou une prise en charge thérapeutique compliquée par l’infection VIH. (Cette catégorie correspond aux stades cliniques 2 et 3 de l’OMS.

Catégorie C

  • Cette catégorie correspond à la définition du sida chez l’adulte. Les critères cliniques sont les mêmes que le stade clinique 4 de l’OMS.

Les test Biologiques
Deux sortes de test :

  • Les tests de diagnostic

  • Les tests de suivi de la séropositivité


1- Les tests de diagnostic
Le test ELISA

Le test ELISA (acronyme de Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) est un test immunologique destiné à détecter et/ou doser une protéine dans un liquide biologique.
Il est utilisé notamment pour le dépistage de la séropositivité au virus VIH c'est à dire pour mettre en évidence la présence d'anticorps anti-VIH dans le sérum. Toutefois, en clinique humaine, lorsque le test est positif, il doit être confirmé par un immunotransfert (Western blot) permettant d’identifier directement les antigènes du virus. 
Le test Western Blot

Il permet de détecter les anticorps spécifiques du VIH dans le sang, par une technique d’électrophorèse spéciale. Il permet de confirmer ou non une séropositivité, après avoir pratiqué un test Elisa pour un premier dépistage.

Il existe deux virus du Sida, VIH 1 et VIH 2. Le test Elisa peut déceler les deux, Western-Blot différencie toujours les anticorps et permet de reconnaître le virus en cause.

2- Les tests de suivi
Le dosage de l’antigène P24

L'antigène P24 et l'anticorps P24 ont été les premiers marqueurs spécifiques, faciles à doser dans le sang. Cependant, le dosage de l'ag P24 est peu sensible, et celui de l'ac P24 ne donne que des résultats semi-quantitatifs. L'autre marqueur spécifique, effectué depuis quelques années, est la mesure de la charge virale.
La charge virale

La charge virale mesurée au niveau du plasma permet de quantifier l'ARN viral. C'est cette mesure qu'on utilise maintenant en pratique courante et que l'on appelle "charge virale" par excès de langage.

Hormis son intérêt pour évaluer l'effet des thérapeutiques, elle permettrait d'apprécier des risques évolutifs (évolution rapide en cas de valeur élevée au cours de la 1ère année qui suit la découverte de la séropositivité), des risques de transmission materno-fœtale plus élevés en cas de charge virale élevée chez la mère. Des valeurs plutôt basses (inférieurs à 10 000 copies/ml) seraient fréquentes chez les "non-progresseurs" à niveau de CD4 stable.

________________________

Le Syndrome d’ImmunoDéficience Aquise

Rétrovirus

Famille de virus dont le génome est à ARN. Ces virus possèdent une enzyme, la transcriptase inverse (ou reverse transcriptase) capable de transcrire l'ARN viral en ADN proviral, rendant ainsi possible l'intégration du génome viral dans le génome d’une cellule.

Le VIH est un rétrovirus. Il est capable d’infecter :

  • Les lymphocytes T4

  • Les macrophages

  • Les cellules nerveuses



Le virus du SIDA se compose d'un matériel génétique (ARN) accompagné de quelques protéines, le tout contenu dans deux "coques" protéiques (les capsides), elles-mêmes entourées d'une membrane, portant des protéines spécifiques, les GP120 et GP41 (cette membrane et ces protéines forment l'enveloppe du virus).

Cycle de reproduction du rétro-virus

Le virus du SIDA présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du système immunitaire : les lymphocytes T4. Ces lymphocytes sont ainsi nommés, car porteurs de la protéine transmembraire CD4. La fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4 (reconnu par la protéine gp120 du virus), ainsi que d'autres protéines membranaires (les co-récepteurs). A partir de cette fixation, le matériel génétique du VIH peut pénétrer dans le lymphocyte.



Plusieurs phases

-1- La phase d’attachement

Le virus du SIDA utilise pour rentrer dans ses cellules hôtes les protéines présentes à sa membrane et à celle de la cellule hôte. La protéine virale gp 120 possède en effet un domaine de liaison à la protéine CD 4. Le virus du SIDA est ainsi capable de se fixer spécifiquement aux lymphocytes T4, qui portent cette protéine à leur membrane. Cette fixation de gp 120 à CD 4 conditionne l'ensemble des étapes suivantes permettant la pénétration de la nucléocapside virale dans le lymphocyte.

La fixation de gp 120 à CD 4 permet de démasquer une autre protéine membranaire virale : gp 41. Celle-ci s'insert alors dans la membrane du lymphocyte, permettant la fusion des deux membranes, et ainsi l'entrée du virus dans la cellule.

En réalité, le récepteur CD 4 seul est insuffisant pour une pénétration du VIH dans la cellule. Des co-récepteurs sont nécessaires. Parmi ceux-ci, on peut citer deux protéines transmembranaires : CXCR-4 et CCR-5. Il est à noter que certaines personnes possédant un allèle particulier du co-récepteur CCR5 (délétion de 32 paires de bases dans le gène) semblent résistantes à l'infection par le VIH. Ces individus représenteraient 1 % de la population.



-2- Phase de pénétration

L

a gp 120 étant fixée au récepteur CD4 de la membrane du lymphocyte, la gp 41 est découverte., elle va pénétrer dans la membrane cellulaire et rendre possible la fusion des 2 membranes : cellulaire et virale, pratiquant ainsi une communication entre l'intérieur du virus et le cytoplasme.


-

3- Phase de décapsidation

La pénétration de la nucléocapside dans la cellule est suivie de la décapsidation ou déshabillage du virus. Les 2 capsides se dissocient et l'ARN se retrouve dans le cytoplasme du LT4, avec les molécules de transcriptase inverse.

-4- Phase de transcription et d’intégration






Grâce à la transcriptase inverse (reverse transcriptase), l’ARN virale est rétrotranscrit en ADN double bruns virale.











Cette ADN virale pénètre alors le noyau du lymphocyte T4 où il va s’intégrer à l’ADN du lymphocyte T4 grâce à l’intégrase.

-5- Phase de traduction





L’ARN sort du noyau et il est traduit en 3 précurseurs protéiques qui grâce à l’action d’une protéase vont reconstituer les différents constituants du VIRION.





-6- Phase d’assemblage
Les différents éléments protéiques et l’ARN virale reconstituent un VIRION sans sans membrane, puis par bourgeonnement, le gp120 et le gp41 s’intègre à la membrane du lymphocyte.


-7- Bourgeonnement

L

e virus bourgeonne emportant un morceau de membrane plasmatique du lymphocyte (qui contient uniquement des protéines membranaires virales)
-8- Ejection
Par le bourgeonnement, les nouveaux virus sont éjectés de la cellule. Ils peuvent alors infecter de nouveaux lymphocytes T4.


Le sida dans le monde






Détermination du choix d’un traitement

Les antirétroviraux, qui constitue l'arsenal thérapeutique contre le VIH, s'étoffe de jour en jour. Une vingtaine de médicaments antirétroviraux sont disponibles en 2006 et ont pour but d'interférer sur différents mécanismes, d'une part sur les enzymes du VIH nécessaires à sa réplication et d'autre part sur ses mécanismes d'entrée dans la cellule.

Grâce à la trithérapie utilisée depuis 1996, la mortalité due au Sida a chuté de façon significative partout où ces nouveaux traitements étaient disponibles. C'est ainsi qu'au États-Unis l'utilisation à grande échelle de trithérapies à fait passer le nombre de décès chaque années de 49 000 en 1995 à environ 9 000 en 2001 [55].

Ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires passagers ou permanents qui peuvent conduire à l'arrêt ou surtout la modification du traitement sachant que correctement suivis ils ont une efficacité relativement importante.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse


Les inhibiteurs de la transcriptase inverse empêchent la synthèse d'ADN proviral (c'est-à-dire qui va permettre la duplication du virus) à partir de l'ARN viral. On trouve dans cette classe :

Inhibiteurs nucléosidiques (INTI)

Les INTI ont constitué la première classe d'antirétroviraux mise sur le marché en 1985. Ils comprennent :

Les mutations du génome à cause de la transcriptase inverse confèrent au VIH une résistance aux INTI qui peut être croisée entre plusieurs INTI. Ces composés sont tous neutres ou réducteurs, à l'exception de l'AZT qui est un oxydant.

Inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI)

Les INNTI sont des inhibiteurs puissants et très sélectifs de la transcriptase inverse du VIH. On trouve dans cette classe :

Ils ne sont actifs que sur les VIH-1. Ils sont métabolisés en phénols par oxydation.

Analogues nucléotidiques

Les analogues nucléotidiques comme le ténofovir qui a été mis sur le marché en 2002, sont des composés organophosphorés.

Inhibiteurs de la protéase


La classe des inhibiteur de la protéases (IP) est une classe d'antirétroviraux mise sur le marché en 1996. Elle a constitué un tournant majeur dans les stratégies thérapeutiques contre le virus de l'immunodéficience humaine. Ils agissent en inhibant l'action de la protéase virale qui permet le clivage et l'assemblage les protéines virales, processus indispensable à l'obtention de virus infectieux. On obtient alors des virions incapables d'infecter de nouvelles cellules. Les IP sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2, et ne créent pas de résistance croisée avec les INTI ou les INNTI.

Inhibiteurs d'intégrase


Ces inhibiteurs bloquent l'action de l'intégrase et empêche ainsi le génome viral de se lier à celui de la cellule cible.

Trois inhibiteurs existent en 2007 : le raltegravir, l'elvitegravir et le MK-2048. Aucun n'a pour l'instant reçu son autorisation de mise sur le marché.

Inhibiteurs de fusion et d'entrée


Les inhibiteurs de fusion-lyse interviennent au moment de la pénétration et bloc la protéine gp41 l'empêchant de se lier à la membrane cytoplasmique.

Plusieurs produits sont à l'étude et seul l'enfuvirtide a reçu une autorisation de mise sur le marché américain en 2003. Son mode d'administration est injectable par voie sous-cutanée.

Choix thérapeutique


Depuis le début des années 1990 des trithérapies ont vu le jour pouvant être prescrites en fonction du stade clinique, du taux de lymphocytes T CD4+ et de la charge virale. Ce traitement antirétroviral comprend actuellement trois médicaments, en général deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, associés à un inhibiteur des protéases ou à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ou parfois à un troisième inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ("trithérapies"). Un inhibiteur de fusion y est éventuellement associé.

Il n'y a pas de critère précis pour tous les patients fixant le début d'un traitement antirétroviral, cette décision doit être adapté à chaque patient. Il existe tout de même quelques critères basées sur le nombre de lymphocytes T CD4+. Ainsi, lorsqu'un séropositif a un taux de CD4+ supérieur à 350/mm3, il n'est pas nécessaire de commencer un traitement. Mais sous la barre des 200/mm3, il est impératif de commencer un traitement. Le nombre de CD4 par rapport au nombre totaux de lymphocytes est également un critère. Ainsi lorsque les CD4+ représentent moins de 15% de tous les lymphocytes, un risque d'infection par des maladies opportunistes apparaît.

Lors d'un premier traitement, la quasi-totalité des patients voient leur charge virale plasmatique rendue indétectable dans les six premiers mois. Ce premier traitement doit être le plus simple et le mieux toléré possible. Car c'est la non observance du traitement qui est la principale cause de l'échec thérapeutique.

Bien que les traitements antirétroviraux soient très efficaces lorsqu'ils sont bien suivis, le VIH est toujours présent dans l'organisme, seule sa multiplication est ralentie et bien qu'indétectable dans le sang, ce dernier, ainsi que le sperme, restent contagieux .

Les précautions qui s’imposent :


  • Vérifier les antécédents pour éviter certaines toxicités (diabète)

  • Par rapport au contexte professionnel (par ex. diarrhées)

  • En fonction du taux de CD4 et de la charge virale

  • Interactions médicamenteuses


Les Recommandations au patient avant le début de son traitement


  • Respect du schéma et des conditions de prises

  • Si nécessité ou souhait d’interrompre voir d’abord le médecin

  • Soutient psychologique par rapport au traitement et informations exactes

  • Ne démarrer le traitement que si il y a volonté de se traiter


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