Recherche de toxicité sur l'animal





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Le dopage et comme mésusage médicamenteux

Avril 2008
Le bon usage d’un médicament est une notion complexe qui requiert la satisfaction de plusieurs critères :



1- le médicament doit satisfaire aux réglementations de commercialisation en vigueur : détenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Nous n’aborderons pas ici le cas des préparations magistrales ni du statut des compléments alimentaires.





Dossier AMM

Etudes précliniques:

- études in vitro

- recherche de toxicité sur l'animal

Etudes cliniques

4 phases :

Phase 1 : la molécule est-elle connue, le produit est-il sûr? (pharmacocinétique)

Phase 2 : le produit sert-il à quelque chose? (dose/effet) sur volontaires, malades

Phase 3 : essais comparatifs du produit versus placebo ou produit de référence

AMM

Phase 4: commercialisation : pharmacovigilance, pharmaco-épidémiologie


2- le médicament doit être utilisé selon les critères spécifiques pour lesquels il a reçu une AMM (Résumé des Caractéristiques du Produit, RCP, disponible sur Vidal) :


- critère d'indication : il y a nécessaire adéquation entre un diagnostic pathologique et l'usage d'un médicament indiqué pour cette pathologie.

On traite un symptôme (fièvre), une entité (cancer), un comportement (insomnie), une dysrégulation (HTA), une maladie (asthme)

Exemple : un médicament indiqué pour le traitement de la dépression ne doit pas être prescrit pour un symptôme isolé "tristesse" ou "troubles de l'humeur".

- critère posologique : l'usage du médicament est efficace et "sûr" à l'intérieur d'une fourchette posologique qui doit être respectée, sauf à s'extraire de la zone thérapeutique définie comme celle où le rapport bénéfice/risque est acceptable.

Cf relation dose effet page 8


- critère de durée : Un traitement s'effectue sur une durée spécifiée, correspondant à la durée nécessaire pour obtenir une efficacité optimale du médicament, comme un traitement antibiotique par exemple, ou sur une durée limitée, afin d'éviter l'augmentation du risque d'effets indésirables, comme avec le risque de dépendance dans l'usage des benzodiazépines. Il peut être limité par un délai maximum d'efficacité par épuisement des récepteurs de l'organisme comme dans la maladie de Parkinson.




- critères contextuels : un médicament peut devenir toxique par interaction avec un autre médicament, déjà prescrit pour une autre indication. Un médicament peut s'avérer incompatible avec certaines activités : un anti hypertenseur bétabloquant empêche l'élévation de la fréquence cardiaque et donc l'adaptation à l'effort intense. Un médicament peut être d’un usage circonscrit par le sexe, l’âge, etc…

cf balance bénéfice risque page 10


3- Le médicament doit être soit :

- prescrit par un médecin, meilleur garant du respect des critères du RCP, d’autant plus que le premier principe déontologique : « primum non nocere », inscrit l’action médicale dans la recherche du compromis et de la modération.

- auto-prescrit dans le cas des médicaments non soumis à prescription médicale. Le bon usage du médicament relève alors soit de la responsabilité du pharmacien conseil, soit de la bonne connaissance du médicament par le patient. L’auto-médication pose bien entendu le problème de la responsabilité collective dans les comportements de consommation des usagers. Qui est responsable de la diffusion des informations utiles aux usagers en matière de consommation médicamenteuse ? Les patients eux-mêmes, les médecins traitants, les pharmaciens, la puissance publique ?



En conclusion,

Le contexte qui sous-tend et valide l’usage du médicament est le pathos, soit un manque, un déficit de santé, une souffrance, un danger vital, une inadaptation vécue par le patient. A ce besoin répond la puissance publique qui organise et contrôle l’offre de soins, encadre la consommation médicamenteuse dans l’unique but de réduire le pathos : pathologie réelle qu’il faut soulager, pathologie virtuelle iatrogène, dont il faut circonscrire et réduire le risque. Le dispositif soignant dispose d’un arsenal thérapeutique dont il fait un usage prudent, c'est-à-dire adapté à la personne, et aussi modéré que possible.

Il apparaît que le bon usage des médicaments relève d’une concertation implicite entre l’offre d’une expertise scientifique et médicale complexe, le cadre d’une réglementation sanitaire visant à sécuriser et contrôler l’usage des médicaments, et l’attitude à la fois expectante et compliante des patients vis-à-vis du prescripteur et du législateur. Ce modèle prudentiel voit coïncider offres et attentes des partenaires vis-à-vis du médicament en vue d’une finalité commune : tendre vers une réduction des états pathologiques au moindre risque iatrogène possible.

Le mésusage médicamenteux est une notion qui recouvre plusieurs types de comportements :


- détournement d'un produit vis à vis de son indication autorisée, pour en obtenir un effet considéré comme collatéral au regard des motifs de son autorisation de mise sur le marché (AMM). Exemple : usage d'un antalgique morphinique pour son effet stupéfiant. En pratique, il s’agit de conduites addictives, de suicides et euthanasie, voire de soumission chimique.

Il s’agit également de dopage, et de conduites de coping pharmacologique : utiliser un médicament afin de pouvoir réaliser une performance (physique ou intellectuelle) vécue comme une nécessité ou un objectif prioritaire. Il pourra alors s’agir de la consommation d’un antalgique destiné à dissimuler une douleur afin de poursuivre un entraînement, ou de celle d’un stimulant par un chercheur.




  • abus d'un produit au regard de la posologie conseillée. Exemple : usage de Pantestone® à n fois la posologie quotidienne recommandée afin d'accroître les effets anabolisants.





Le trait commun de toutes les pratiques de mésusage de médicaments est l’abandon du paradigme du pathos comme origine de la quête de soins. Le patient n’est plus ici pour résoudre le problème posé par le symptôme mais pour le faire taire. Aux yeux du sujet lui-même, le point fixe, la référence n’est plus le patient et sa santé, autour de qui gravitent les systèmes de soins et d’assistance. Le point fixe est l’objectif professionnel, social, sportif, artistique, le moi idéal ou la norme sociale, comme on voudra le nommer, vis à vis duquel le sujet se modifie, s’adapte, se contraint, simple variable à ajuster afin de correspondre à l’objectif. Donc le symptôme n’a plus valeur d’alerte, mais seulement signe d’indisposition, d’inadaptation, il« dérange » et doit disparaître en tant que tel. L’objectif de la consommation n’est plus de réduire une souffrance mais un écart à la norme. Cet écart, le sujet le mesure comme ce qui le sépare des buts qu’il s’est donné à accomplir : réussir un concours, nager plus vite, être plus concentré, travailler plus longtemps, ce qu’il veut pouvoir accomplir dans la réalité, et qu’actuellement il ne peut accomplir.


Le mésusage médicamenteux relève d’un changement complet de modèle de consommation médicamenteuse En abandonnant le pathos comme point d’origine, le modèle perd la santé, ou en tout cas la réduction du pathos comme finalité. Il perd également la règle du risque minimum comme contrainte. Le modèle prudentiel du soin devient un modèle performatif. Le médecin est ici requis comme ingénieur des capacités biologiques et le dispositif réglementaire transgressé à la fois comme dispositif sécuritaire et comme dispositif de contrôle. Le modèle prudentiel, fondé sur l’accord entre usager, prescripteur et législateur sur les finalités de leur action, vole en éclats.


L’attitude de l’usager n’y est plus passive et confiante. Au contraire, l’usager expertise lui-même ses besoins, la qualification du médicament qu’il utilise, et prend à son compte les risques associés. Il passe outre la prudence médicale, et annule le cadre sécuritaire offert par la réglementation.


De nombreuses enquêtes conduisent à découvrir un champ étendu de mésusages médicamenteux de type coping pharmacologique :


  • utilisation de médicaments androgènes par les hommes mûrs afin d’améliorer et de prolonger leur niveau de performance professionnelle, sexuelle et sportive (médecine anti-âge).

  • Utilisation de stimulants (Ritaline®, Modafinil®) par les chercheurs, médecins, ingénieurs et autres professions intellectuelles afin d’améliorer leur concentration et leur puissance de travail.

  • Utilisation de médicaments anxiolytiques, de somnifères, voire d’antidépresseurs par de nombreux cadres, mais aussi employés et ouvriers afin de supporter le stress au travail.

  • Utilisation d’antalgiques, anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens par les sportifs afin de pouvoir continuer l’entraînement et/ou la compétition malgré la douleur.


Cette stratégie de coping des usagers conduit à terme à une aggravation des lésions, à un approfondissement de l’état de fatigue jusqu’à l’épuisement, le burn out, la dépression et le suicide.







Modèle prudentiel


Modèle performatif


Finalité
Origine
Consommation
Usager
Action Médicale
Action publique


santé
pathos
contrôlée
compliant
prudence
gestion


objectif social
manque
détournée
actif
ingéniérie
disqualification


Le conflit entre le modèle prudentiel et le modèle performatif interroge la prééminence de la santé dans notre système social mutualisé. La notion de santé se trouve interpelée en tant que :

  • Notion vide : il n’y a pas de définition claire de la santé comme on peut définir les pathologies qui l’entament. Abordée comme espérance de vie par les démographes, la santé n’est qu’un pari sur l’avenir, une notion floue et abstraite qui ne fait pas le poids contre le présent.

  • Notion non opératoire : l’existence des individus est tournée vers la production, la valeur travail : production de biens, services, performances, production de soi-même. Dénuée d’une finalité autre qu’elle-même, la santé perd finalement tout sens pour qui s’inscrit dans cette logique productive. « La santé pour quoi faire ? »

  • Notion utopique : l’effet providentiel de l’état dans la gestion des corps voit sa contrepartie dans la menace de l’exclusion et de l’assistance. Si exister c’est produire, l’incapacité, l’insuffisance, le déficit, sont les menaces permanentes sous lesquelles vivent les sujets. L’idéal de santé promu par l’Unesco comme parfait état de bien-être physique et mental, paraît bien éloigné des exigences de rendement auxquelles sont soumis les individus en compétition pour les meilleures places, et pour…rester dans la partie du grand jeu social.


La particularité du dopage consiste à porter au grand jour la crise de la santé, c'est-à-dire la crise de l’idée de santé comme moyen ou comme fin.


La relative sympathie dont bénéficient les « dopés » aux yeux du grand public s’explique par ce fait : déviant au regard de l’usage des médicaments, le sportif dopé ne cherche qu’à rester « normal », c'est-à-dire à sa place dans sa communauté.


En tant que finalité pure,

l’idéal de santé n’admet pas que l’on « soigne » des hommes sains. La raison est simple, la balance bénéfice risque est presque toujours négative, puisqu’il n’y a pas de substance pharmacologiquement active qui ne puisse, sous quelque condition, présenter un risque pour la santé. En comparaison d’un état de santé réputé « normal », le risque ne sera pas admissible, a fortiori dans un système social qui solidarise l’ensemble des citoyens par le partage des coûts afférents aux soins.








En revanche, réduit à l’état de moyen,

l’idéal de santé apporte une définition opératoire de la santé : la santé, c’est ce qui permet la performance versus la production. Dès lors se trouve légitimée toute demande articulée sur la perception subjective d’un manque, d’une insuffisance, d’une inadéquation, d’un écart à la norme.
Dans la balance, la part des bénéfices contiendrait alors la représentation de ces bénéfices sociaux dont la représentation déjà claire pour le patient serait partagée par le prescripteur, légitimée par le législateur.






En conclusion
Le dopage sportif et non sportif peut être compris comme un comportement d'adaptation, de coping de la part de l'usager, vis à vis de ce qu'il ressent comme des contraintes, des obligations, des objectifs, des projets de vie. Face à un sujet qui revendique un libre usage de son corps et instrumentalise sa santé en la mettant au service de déterminations sociales, le médecin comme la puissance publique représentent une éthique humaniste dont la seule finalité reconnue est l'homme lui-même, sa vie et sa santé. En tant que dépositaires d'une éthique et d'une autorité, le médecin et le législateur sont perçus par le sujet pris dans la logique performative comme des entraves à sa liberté, au nom d'un objectif abstrait dans lequel il ne se reconnaît pas.

La question du sens et des valeurs en jeu dans l'acte de consommation médicamenteuse, dans l'échange patient/médecin, doivent bien être débattues au regard d'une pratique de consommation déviante plus largement répandue que le seul dopage sportif ne le montre, et qui remet en cause les fondements moraux et sociétaux qui sont à l'origine de notre modèle de santé.

Relation Dose Effet

Lorsque l'on représente graphiquement l'évolution de l'effet en fonction du logarithme de la dose (ou de la concentration) de la molécule, la courbe obtenue est une sigmoïde. L'effet maximum de la molécule la plus active peut être ramené à 100 %. Dans la partie médiane, cette sigmoïde peut être assimilée à une droite. Plus la pente de cette partie linéaire est forte plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l'effet. Cette pente est donc l'une des caractéristiques de l'activité de la molécule.



La dose entraînant 50 % de l'effet maximum (correspondant graphiquement au point situé au milieu de la partie linéaire) définit la dose efficace 50. Cette DE50 caractérise la puissance de la molécule.

Le thérapeute recherchera toujours le médicament ayant le meilleur rapport effet thérapeutique/risque. Afin d’apprécier la marge de sécurité d’utilisation, plusieurs démarches sont possibles :

- pendant les études précliniques un index thérapeutique est calculé, il est égal au rapport entre la dose qui entraîne 50 % de mortalité dans la population animale traitée (DL50) et la dose qui entraîne 50 % d’effet (DE50). La toxicité est d’autant plus faible que ce rapport est élevé ;

- en clinique, l’index thérapeutique ou marge thérapeutique ou zone thérapeutique représente la différence entre la dose (ou la concentration) efficace et la dose (ou la concentration) provoquant des effets indésirables sensibles ; plus cet index thérapeutique est faible, plus le médicament doit être utilisé avec précaution. Un suivi des taux plasmatiques est alors nécessaire.

Cette concentration plasmatique ne représente qu'une estimation de la concentration réelle en médicament présent dans l'environnement immédiat du site d'action. Ainsi la concentration de digoxine est en moyenne quatre fois plus forte dans le myocarde où elle se fixe solidement, que dans le plasma où elle est dosée, ce taux dépend de la kaliémie. Pour la digitoxine la concentration myocardique est 4 à 10 fois plus élevée et la répartition n'est pas homogène, de plus la concentration plasmatique varie beaucoup d'un sujet à l'autre lors d'un traitement d'entretien.

Agissant sur un organisme entier, le médicament peut avoir plusieurs tissus cibles. Ainsi, un béta sympatholytique tel que le propranolol ralentira la conduction auriculo-ventriculaire et aura des fonctions inotropes, chronotropes et dromotropes négatives; il entraînera également une augmentation des résistances artériolaire, une bronchoconstriction et une stimulation du péristaltisme intestinal.

Il sera par conséquent nécessaire d'établir une courbe dose-effet avec cette molécule pour chaque cible afin de sélectionner les doses les plus efficaces permettant d'obtenir l'effet thérapeutique recherché tout en minimisant au mieux les effets indésirables.

Par ailleurs, certains médicaments sont prescrits à des doses correspondant pratiquement à l'Emax, ainsi les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) inhibent 90 à 95% de l'activité de l'enzyme aux posologies usuelles. Si l'effet thérapeutique n'est pas alors obtenu, une augmentation de la dose ne pourra pas s'accompagner d'une amélioration proportionnelle de l'état du malade.

Pour une molécule à visée thérapeutique la connaissance des paramètres précédemment définis est indispensable à l’étude de la relation dose-effet pharmacologique. Le médicament idéal est celui dont l’action pharmacologique n’engendre que l’effet thérapeutique recherché, il est donc sélectif, ne présente pas d’effets secondaires et/ou toxiques. Ces conditions ne sont jamais idéalement retrouvées en thérapeutique, ainsi l'acébutolol, l'aténolol, le bétanolol, le bisoprolol, le métoprolol sont des bêta bloquants cardiosélectifs, mais en réalité cette sélectivité est relative et elle disparaît lorsque les doses doivent être augmentées, les contre indications classiques des bêta bloquants demeurent alors inchangées. De même l'effet ne devrait pas varier en fonction des sujets traités, de la durée du traitement ou de l’interaction avec d’autres substances endogènes ou exogènes , des exemples, hélas très fréquents manquent à ces conditions.

La même efficacité thérapeutique peut être obtenue pour des molécules ayant des puissances différentes, les doses sont alors différentes mais la quantité à administrer est très rarement un facteur limitatif de prescription. La puissance n’est pas un paramètre très pertinent en clinique, les médicaments sont davantage choisis en fonction de leur sélectivité relative, le médicament le plus efficace dans une pathologie et pour un sujet donné est celui qui entraîne un effet thérapeutique maximal pour un minimum d’effets secondaires.


Balance bénéfice risque


Les conséquences sur l'organisme d'un traitement, médicamenteux ou d'autre nature, ne sont jamais exclusivement bénéfiques, mais s'accompagnent d'effets indésirables, plus ou moins sévères, plus ou moins intenses ou fréquents.

La balance bénéfice/risque intervient dès les phases d’essais cliniques et conduit à réfuter nombre de nouvelles molécules avant toute AMM. Elle prend néanmoins toute sa mesure dans la phase de commercialisation d’un médicament. C’est alors qu’apparaissent et se mesurent à l’échelle d’une population les risques entrevus en phase d’essais cliniques. La réévaluation de la balance en fonction de risques sous-estimés en phase 3 peut conduire au retrait d’un médicament.

Le but de l’interprétation des résultats des essais cliniques est de déterminer si la balance bénéfice risque est favorable ou non au traitement. Le raisonnement et les éléments d’interprétation vont être différents en fonction de la gravité relative des événements indésirables par rapports à la maladie ou à la nature du bénéfice apporté.

Effets indésirables de gravité supérieure à la maladie

Lorsque les événements indésirables sont de gravité bien supérieure à la pathologie traitée, la balance bénéfice/risque sera défavorable lorsque le risque encouru est disproportionné par rapport au bénéfice apporté. C’est le cas, par exemple, de la survenue de syndromes de Lyell potentiellement mortels avec la prise d’AINS pour soulager des traumatismes bénins. Par contre, avec des chimiothérapies anticancéreuses, un risque faible de syndrome de Lyell est acceptable compte tenu de la gravité de la maladie et du bénéfice attendu sur la mortalité.

En fait, la gravité des événements indésirables est à confronter, non pas à la gravité de la maladie, mais à la nature du bénéfice. Ainsi, la survenue de syndromes de Lyell avec un antiémétique est peu acceptable même dans un contexte oncologique.

 

Cette évaluation repose sur un jugement de valeur et va donc dépendre de l’appréciation qui est faite de la gravité des événements indésirables et de l’importance de leur fréquence de survenue. Cette appréciation repose sur des échelles de valeur qui peuvent être différentes suivants les médecins, les patients et qui dépendent des choix sociétaux. Ces éléments expliquent les différences d’appréciation des mêmes données qui se rencontrent parfois dans l’évaluation de la balance bénéfice risque.

Effets indésirables de même nature que la maladie

Certains événements indésirables sont de même nature que les événements que le traitement cherche à prévenir. Ils sont donc susceptibles de contrebalancer en partie ou en totalité le bénéfice apporté par le traitement.

Fréquemment, les événements indésirables graves s’accompagnent d’un cortège d’événements plus bénins mais qui entraînent une gêne substantielle des patients. Ces deux dimensions doivent être prises en compte dans la décision.

 

Les effets indésirables bénins posent des problèmes identiques lorsque le bénéfice apporté par le traitement est de même nature. Pour un grand nombre de patients, le désagrément induit par le traitement serait analogue à celui qui est soulagé par le traitement. Bien entendu cette appréciation est susceptible de varier en fonction du patient, suivant son vécu de la symptomatologie urinaire.

Synthèse

Au total, la balance bénéfice risque est défavorable dans les situations suivantes:

  • ·          la gravité des événements indésirables fait courir un risque disproportionné par rapport à la gravité de la maladie ou par rapport à la nature du bénéfice apporté,

  • ·          la fréquence des événements indésirables contrebalance le bénéfice.

Des facteurs externes rentrent aussi en ligne de compte dans l’appréciation de la balance bénéfice risque, comme :

  • ·          les risques inhérents aux autres traitements déjà existant : la balance bénéfice/risque d’un nouveau traitement sera jugé défavorable s’il est moins bien toléré que les traitements déjà disponibles, même si dans l’absolu, celle-ci pourrait être acceptable ou si son efficacité est légèrement supérieure à celle des autres,

  • ·          la différence de perception entre la personne exposée au risque, la victime potentielle, et le décideur (cf. tableau ci-dessous). La perception du risque par les patients vient donc s’interposer entre l’évaluation de la balance bénéfice risque et la décision qui doit tenir compte de ce filtre déformant.


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