Cours : les toxiques dans le sang III action sur l’hémoglobine





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date de publication14.11.2017
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Toxico – les toxiques dans le sang (suite)


Jeudi 4 novembre

10h30-12h30

Toxicologie

Deloncle

Marie et Clémence

Suite du cours : les toxiques dans le sang

III) Action sur l’hémoglobine

Structure de l’Hb : complexe de fer avec un noyau tétra pyrrolique lié à la globine

L’Hb se complexe à l’oxygène pour le transporter dans les tissus.


  1. Existence d’une Hb anormale :


Une hémoglobine anormale génère des hémoglobinopathies.

Certaines Hb sont aptes pour le transport d’O2 mais elles ont une plus grande fragilité de la paroi de l’hématie.
2 causes possibles :- modification du potentiel Redox au niveau de la membrane

-Précipitation de l’Hb anormale dans le GR → surcharge pondérale du GR → risque d’hémolyse inconstante
Ex : Hb Zurick et Hb H ont la propriété d’entrainer une précipitation de l’Hb anormale.
Symptomatologie : le tableau clinique est très variable.

-hémolyse suraigüe : évolution foudroyante : état de choc

Collapsus, hyperthermie

Polypnées, sudations, anurie

Cela peut entrainer la mort en quelques heures si le collapsus n’est pas remonté.

Le sang aura un aspect laqué.
-formes aigües : plus fréquentes, signes banaux

Destruction de l’hémoglobine → manifestations hépatiques : ictère à bilirubine libre, purpura, splénomégalie

→insuffisance rénale : aspect brunâtre des téguments
Plan Biologique : anémie importante 

Hyperleucocytose (apparence leucémoïde)

Myélogramme : érythroblastes jeunes +++++  due à une activation de la Moelle Osseuse pour compenser l’anémie.

Si IR : augmentation des déchets azotés (urée, créatinine)

Un peu d’Hb libérée et filtrée au niveau du glomérule et se retrouve donc dans les urines.

Tubule proximal et distal : très acide → diminution Hb dans les tubules →précipitation →blocage par obstruction →asphyxie cellulaire
Traitement :

Si l’intoxication est industrielle → soustraire l’individu de l’atmosphère

Si l’intoxication est provoquée par un médicament → arrêt du traitement
Dans l’Hémolyse suraigüe il faut : remonter le collapsus avec de la noradrénaline

Faire un massage cardiaque (si arrêt)

Pallier à l’hémolyse massive, ex : ex sanguino transfusion, épuration par un rein artificiel
Hémolyse aigüe : réanimation polyvalente
Prévention :

Toxico industrielle : mesures d’hygiène : ventilations, masques…

Toxico médicamenteuses

Dépistage des déficits génétiques par :

→recherche de signes directs d’hémolyse : morphologie des GR, hémogramme…

→recherche d’effets secondaires : dosage bilirubine, Hb plasmatique…

→recherche de signes de régénération : cellule immature de la MO dans le sang circulant

→étude des constantes érythrocytaires



  1. Processus inactivant ou dégradant l’Hb :


Il existe des combinaisons réversibles d’Hb :


  1. Formation de Méthémoglobine (MetHb)


Attaque chimique grave → Hb devient inapte au transport de l’O2

Des xénobiotiques oxydent le Fe II en Fe III, cela donne de l’HbFe3+

Normalement : l’O2 se fixe à l’Hb pour former de l’oxyHb (par échange d’électron avec FeII)
Si formation de MetHb, l’Hb ne peut plus vectoriser l’O2.


  1. Formation de CarboxyHb


Cela est du à la compétition entre 2 gaz qui entraine un début d’altération (réversible ! )
CO + HbO2 ↔ HbCO + O2
Cette réaction est un équilibre mais la formation de HbCO se fait préférentiellement.

HbCO est un toxique asphyxiant cellulaire.
Et il existe des combinaisons qui entrainent la destruction de l’Hb :


  1. Formation de Sulfhémoglobine


Par action du H2S,

→ dégrade l’Hb en coupant le cycle tétra pyrrolique

→chaine linéaire + Fe II se retrouve sous forme Fe III

Intoxication professionnelle

+ Intoxications des nourrissons : lors d’une modification de la flore intestinale : une flore réductrice entraine un dégagement de H2S. Ce dernier diffuse par la paroi de l’intestin dans le sang et entraine la formation de Sulfhémoglobine.



  1. Hématinisation


= destruction la plus violente d’Hb provoquée par Cl2, COCl2 (phosgène)

Ils libèrent les chaines protéiques dénaturées et décrochées

Le cycle porphyrique est intact

Fe II→ Fe III



On aura libération dans la circulation sanguine d’hématine = complexe formé du cycle tétrapyrrolique de l’Hb + Fe III.
Traitement : pour hémolyse massive : ex-sanguino transfusion et oxygénothérapie


  1. Toxiques bloquant la synthèse de l’Hb


Intoxication par le Plomb
Pb inhibe la δ amino lévulinique déhydratase qui normalement catalyse la transformation de l’acide δ amino lévulinique (δALA) en porphobilinogéne.

→ On aura donc diminution de cette catalyse

→le taux de δ ALA augmente au niveau du sang puis dans les urines.

Sa présence dans les urines permet le diagnostic.
Cela provoque aussi une inhibition de coprogénase + ferrochélatase → ↑ coproporphyrine III urinaire.

Ictère → peau brune

Augmentation de la protoporphirine IX des érythroblastes (PPE) : le plomb empêchant la liaison du fer avec la protoporphyrine, permet à la protoporphyrine érythrocytaire de fixer le zinc et de former une protoporphyrine-zinc (PPZ). PPE et PPZ sont de bons indicateurs d’intoxication au Pb.
Anémie microcytaire hypochrome si intoxication chronique.
Toxicologie de l’oxyde de carbone : (Sujet d’exam que Roger aime bien !!)
Formation CO : produit par : - oxydation incomplète du carbone (combustion avec manque d’O2) - réduction du CO2 à haute température
Origine : -exogène : domestique et industrielle

- Endogène : catabolisme de l’hème : Hb génère la bilirubine qui accompagne la production de CO→ [CO-Hb] physiologique
Propriétés physiques et chimiques: gaz inodore

Incolore

Insipide

Diffusible+++ (permet le passage dans les poumons puis le sang)

Absorbe les rayonnements IR

Non retenu par le charbon actif → masques à gaz devront contenir des hopcalites (= oxydes de Cu/Mn qui oxydent le CO en CO2)

Réducteur ++++ →grande affinité pour l’O2

Réduit les sels métalliques, on se sert de cette propriété comme méthode de dosage du CO.
Mécanisme de l’intoxication :
Pénétration par les voies respiratoires

CO a une grande affinité pour les hémoprotéines ++++ (Hb et hémoprotéines des tissus : myoglobine, cytochrome)

On aura formation de carboxyHb : CO + HbO2 ↔ HbCO + O2
K = HbO2[CO]HbCO[O2] [ ] = pression partielle

K variable selon les espèces : pour l’homme : K = 1220

→affinité de l’Hb pour le CO est 220 fois > que O2.

Ex : dans le cas ou on a 50 % [HbO2] et 50 % [HbCO]
→ [CO][O2] = 1220

Il suffit d’avoir un volume de CO dans 220 volumes d’O2 pour avoir 50% d’Hb sous forme HbCO
La teneur mortelle de CO chez l’homme : 30 à 40%
Dans l’air, il y a 1/5 d’O2 →il suffit de 1 litre de CO dans 1000 litres d’air (220 ×5) pour avoir 50% d’HbCO, ce qui conduit à la mort.
C’est une réaction équilibrée, donc si on augmente l’O2 au niveau alvéolaire (déplacement vers la formation d’O2), on récupère de l’HbO2 non altérée.
Donc le seul traitement sera de l’O2 hyperbare, on met la personne dans un caisson hyperbare avec surpression d’oxygène. (Sans dépasser 2 bars sinon 02a des effets délétères en générant un stress oxydant).
Toxicocinétique :

1- absorption par les membranes alvéolocapillaires

2- passage dans le sang (fixation à l’Hb↔ compétition ave l’O2), la vitesse du passage est fonction de [CO] et du temps d’inhalation.

3- diffusion tissulaire

4- élimination pulmonaire fonction de l’O2 ambiant
Mode d’action toxique :
CO se fixe aux hémoprotéines

Au niveau de l’hémoglobine, 85 à 90% de CO est inhalé ce qui entraine un blocage fonctionnel de l’Hb.

Autres hémoprotéines : myoglobine et oxydases intracellulaires : 10 à 15% CO inhalé
-Myoglobine : elle sert normalement au stockage de l’O2 dans les muscles squelettiques et cardiaques.

Myoglobine + CO ↔ MbCO

Kp = 40 : vitesse de dissociation plus faible que HbCO

Dissociation lente → rhabdomyolyse, rétractions musculaires

→récupération musculaire lente après intoxication chronique, augmentation de [HbCO] en fin de traitement par caisson à l’O2 hyperbare (HbCO venant du système musculaire).
-Oxydases intracellulaires : rôle normal : diminution de l’oxydation cellulaire et biotransformation

On aura donc hypoxie tissulaire +/- importante selon [CO] : Le cœur et le cerveau sont des gros consommateurs en O2 → incompétence cardiaque + atteintes neurologiques

Au niveau des tissus : blocage enzymatique qui inhibe la production d’énergie et la respiration cellulaire.
Clinique :

Signes cliniques : symptômes nombreux et variables ; le diagnostic est difficile avec d’autres pathologies comme les intoxications alimentaires.

Cibles principales : Système nerveux et cœur ++++

Il y a en plus des signes respiratoires, digestifs, dermatologiques plus ou moins marqués.

La gravité de l’intoxication dépend de : la concentration en Co inspiré

Temps d’exposition 

Activité du patient

Susceptibilité individuelle


  • Intoxication massive suraigüe : quand Co est supérieur à 10% (v/v) HbCO =45-50%

Arrêt respiratoire brutal par paralysie au niveau des centres bulbaires

A l’autopsie on observe une cyanose plus ou moins importante


  • Intoxication aiguë sévère: si HbCO supérieure à 30%

Les erreurs de diagnostic sont fréquentes ; il faut faire une vérification précoce de [HbCO].

Symptômes : céphalées

Etourdissements

Perte de connaissance brève

Puis : ralentissement de l’activité

Troubles sensoriels, modification de la vigilance

Confusions, hyperpnée, sueurs abondantes
Dans les formes graves il y a en plus :

Coma et hypertonie en extension, enroulement des bras, signes d’irritation pyramidale

Troubles cardiovasculaires : ischémie aiguë, insuffisance du Ventricule gauche

Troubles respiratoires

Peau cochenille


  • Intoxication subaigüe :

La plus fréquente

Symptômes peu évocateurs : céphalées, vertige, asthénie, agitation, angoisse, confusion mentale, palpitations, polypnées, nausées, vomissements.

Interrogatoire du patient : quelles circonstances ? ,le trouble est-il collectif ?

  • Intoxication chronique :

Peut entrainer des troubles neurologiques et cardiaques irréversibles peu caractéristiques

Céphalées

Asthénie

Troubles mnésiques

Bourdonnements dans les oreilles

Dyspnée à l’effort


  • Intoxication fœto-maternelle :

Peut entrainer la mort du fœtus avec encéphalopathie : possibilité d’IVG ?

Pour la mère : augmentation du débit cardiaque avec hypervolémie, ce qui entraine pour la mère un risque d’œdème pulmonaire.
Signes biologiques :
Le dosage de CO confirme l’intoxication.

Gazométrie : P° artérielle O2 normale sauf si OAP

Réduction P° veineuses O2

Réduction saturation en O2

Réduction P°CO2

Les formes graves présentent en plus une acidose métabolique et une hypercapnie compensatrice.
Traitement- Evolution
Dans un premier temps, il faut ventiler le lieu de l’accident.

Puis appeler le SAMU et mettre un masque à O2 au patient pendant le transport vers l’hôpital.

On réalise un traitement par caisson O2 hyperbare (P°<2 bars sinon O2 génère des radicaux libre donc un stress oxydant).

Il y aura également un TTT symptomatique : troubles respiratoires et collapsus

Contrôle de l’ionogramme (K+)

Contrôle de l’Equilibre acide base

Il faut établir une surveillance pendant 3 semaines, des séquelles neurologiques pouvant apparaître.
Toxico analytique :
Dans le sang : utilisation de Spectre UV visible pour rechercher HbCO

Utilisation d’une CPG (chromato phase gazeuse pour observer une libération de CO

Dans l’atmosphère et air expiré : utilisation d’une spectro absorption IR


Les poisons méthémoglobinisants

Les méthémoglobinisants ont comme point commun de voir le fer de l’hème passer de l’état ferreux à ferrique. Le cation est donc oxydé. Les méthémoglobinisants sont donc des composées oxydants.
I ) Structure de l’Hémoglobine :
L’hémoglobine est constituée de : 4 chaînes de globine + 4 molécules d’hème

2 chaines α + 2 chaines β (α2β2)

Hémoglobine : Fe divalent II

Le fer fait 6 liaisons de coordination : 4 avec noyaux tétra pyrroliques

1 avec la globine

1 avec l’oxygène

Ce qui fait donc un complexe héxo-coordiné.
II ) Structure de la Méthémoglobine :
4 sous unités : 1 groupement prosthétique

Hématine : (cycle tétra pyrrolique avec un Fe III)

Une chaine protéique : la globine

6 liaisons de coordination : 1 avec molécule d’H2O : donc fixation avec O2 impossible
III ) Métabolisme de la Méthémoglobine :
A .Formation de la Méthémoglobine :


  1. Formation-physiologie :


Le mécanisme est mal connu : formation lié à la synthèse d’oxydants (H2O2)

MetHb : 0.5-0.8% adulte

1.5% nouveau né

2% prématuré

Met Hb se forme en continue dans l’organisme
Il existe des systèmes réducteurs : (MetHb réductases I et II)

→Ce qui permet la régénération de l’HbO2 (la MetHb circulante est <0.5%)
Les MetHb réductase II sont activées par le bleu de méthylène=transporteur d’électrons.

Le bleu de méthylène est ainsi utilisé dans le traitement de la Méthémoglobinémie (avec en plus oxygénothérapie par des masques).
Mécanisme de formation :
HbFe2+ O2 Hb Fe3+ O22-°

Complexe avec du FeIII

Anion superoxyde instable
Cl-, H2O + O22-.°

HbFe3+Cl- H2O2

MetHb

HbFe3+OH-

Réaction de Fenton

Radicaux libres
La formation de MetHb est en relation avec action hémolytique sur la paroi de l’hématie.

Ce qui donnera comme manifestation clinique : cyanose de la peau (bleuissements aux extrémités, blanc de l’œil)
Les radicaux libres provoquent un stress oxydatif à l’origine de la lésion des membranes (peroxydation d’acides gras insaturés).

Il existe donc un lien entre la formation de la MetHb et l’hémolyse.



  1. Formation de la MetHb par intoxication :


Il existe trois types d’oxydants :

-oxydants stœchiométriques : concentration de MetHb = concentration des oxydants

-oxydants autocatalytiques : MetHb catalyse sa propre formation

-oxydants catalytiques : fabrique plus de MetHb que d’oxydants au départ.
B .Réduction de la MetHb :
Oxydation
Hb MetHb
Réduction

MetHb se transforme en Hb par réduction.

Il existe 4 voies pour régénérer l’Hb :
-glycolyse en anaérobie : représente 60% du recyclage : par la MetHb réductase I = diaphorane I, le cofacteur est le NADH,H+. C’est le système fonctionnel.
-glycolyse en aérobie : par la MetHb réductase II= diaphorane II. Le cofacteur est le NADPH,H+. C’est un système potentiel lorsqu’il y a présence de transporteur exogène d’électrons tel que le Bleu de Méthylène. C’est la voie accessoire, minoritaire.
-Réduction par le glutathion réduit : (10-15%, lent, tributaire de la voie des pentoses)

NADPH,H+ GSSG Hb

NADP GSH MetHb

-réduction par l’acide ascorbique (<15% très lent, tributaire de la voie des pentoses)
GSH acide déhydroascorbique Hb

GSSG acide ascorbique MetHb



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