Th2 et le lb devient plasmocyte





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titreTh2 et le lb devient plasmocyte
date de publication05.07.2018
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Hypersensibilités

I. Généralités


  • Réponse immunitaire spécifique : Pathogène, RI humorale, cellulaire  protection + mémoire

  • MAIS parfois RI peut conduire à des dégradations tissulairesdélétère : auto-immunité, hypersensibilité

  • Emballement, exagération de la vigilance du système immunitaire (=/= auto-immunité qui est un trouble de la régulation de la RI)




  • Vigilance = CPA  patrouille de la réponse immunitaire  processing (dégradation du pathogène pour pouvoir le présenter)  présentation via CMH classe II

  • Présentation au LT : signal 2  coopération = synapse immunologique

  • Le devenir du LT dépend de l’environnement en cytokines  production d’IL-4 = le LT devient Th2 et le LB devient plasmocyte / réponse à l’INFγ = profil Th4 = LT cytotoxique.




  • La RI doit s’arrêter dans le temps et dans l’espace pour éviter la chronicité et l’attaque d’une zone tissulaire trop importante  rôle des Treg qui bloquent la réponse du LT via production IL-10 et TGFβ

  • Hypersensibilité : RI spécifique inappropriée contre des molécules non infectieuses ou RI exacerbée à un Ag donné  dommages tissulaires.

  • Classification en fonction des mécanismes impliqués, de la durée d’apparition

  • 4 types : I, II, III et IV



NB : ADCC : cytotoxicité dépendante des Avec



II. HS type I


  • 3 éléments importants dans la réaction allergique :

  • Spécificité envers un allergène

  • Facteurs solubles sérique du patient pré-exposé : IgE (=réagine)

  • Acteurs tissulaires : mastocytes, PNB, PNE




  • Allergène

  • Non microbien, inoffensif

  • Origine : environnement

  • Protéines ++  (glycoprotéines) : 10-40kDa (petit ++)

  • Résistante aux enzymes protéolytiques

  • Chez individu allergique : induit une réponse humorale à IgE

  • Chez les Ø allergiques : RI très faible à IgG


Nomenclature :

  • 3 premieres lettres du nom latin de l’organisme

  • Un numéro

  • Classification en fonction du mode d’entrée dans l’organisme


Allergènes :

  • Inhalés : pneumallergènes (acariens, chat, moisissures, graminées …)

  • Ingérés : trophallergènes (arachides par ex)

  • Injectés : venin (guêpe, abeille, frelon …)

  • Professionnels (latex des gants par ex)

  • Médicamenteux : pénicillines, curares, aspirine


Principaux pneumallergènes

Acariens, pollens de graminées, blattes, phanères d’animaux (chat), moisissures, aliments (farine)


  • Les différentes atteintes sont corrélées à la dimension des allergènes

  • 20-50µ  atteinte ORL (rhinite) : particules arrêtées par la muqueuse

  • 2-10µ  atteinte bronches et trachée (asthme)

  • 0,1-2µ  atteinte alvéolaire (alvéolite allergique)


Les immunoglobulines E


  • Chaîne légère possède 5 domaines : 1 variable et 4 constant  plus longue qu’une IgG = seule différence structurale.

  • Site de liaison au FCεRI : dans le domaine Cε3 et à la jonction Cε2-Cε3

  • FCεRI : partie extracellulaire de la chaîne α, Ecα qui fixe l’IgE.

  • Faible concentration dans le sérum (même chez les atopiques) : 50-100ng/L

  • Résultat en UI standard : 1UI = 2,4ng

  • ½ vie très courte (2-4j) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs (quelques mois).


Cellules de l’HS I


  • Cellules FCεRI+ sont les acteurs de l’allergie : mastocytes et PNB, PNE

  • Mastocyte = forme tissulaire du basophile  dans le TC (peau, arbre respiratoire, système digestif)


Mécanismes cellulaires impliqués : deux phases  phase de sensibilisation et phase effectrice


  • Sensibilisation : 1er contact

  • Présentation allergène : activation du LT qui produit de l’IL-4

  • Le LB est activé pour passer au stade de plasmocyte : grande quantité d’IgE produites

  • IgE se fixent sur le mastocyte FCεRI = étape de mastocyte sensibilisé




  • Phase effectrice : 2ème contact avec le même agent déclencheur

  • Mastocyte reconnaît via les IgE fixés sur ses récepteurs  dégranulation par exocytose du stock d’histamine en local

= mastocyte activé

  • Rentre ensuite en apoptose

  • Histamine, protéases

  • Rôle ++ de l’IL-4




  • Production d’autres facteurs par mécanisme inflammatoire : leucotriènes, PGE, thromboxanes  on passe à la chronicité.

Récepteurs des IgE


  • Chaîne α : fixe l’IgE

  • Dimère γ (γ2) : porte les domaines ITAM (tyrosine activation molecules)  fixation groupement phosphate (phosphorylation) active l’activité tyrosine  signalisation intracellulaire dans le mastocyte tissulaire ou le basophile sanguin  dégranulation

  • β : rôle Ø encore défini (amplification ?)


Médiateurs


  • Histamine (préformée-précoce)

  • Constituant majeur des granules

  • Formé par la décarboxylation de la L-histidine

  • Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation)


Action via 3 types de récepteurs


  • H1 : contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue

  • H2 : stimulation sécrétion acide par estomac

  • H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs aux extrémités présynaptiques

  • H4 : cellules hématopoïétiques de MO




  • Leucotriènes et PGE (néoformés – tardifs)

  • Même type d’effets que l’histamine

  • Plus tardifs

  • Plus prolongés

  • Beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine




  • Cytokines

  • Rôle immédiat inflammatoire : TNFα des mastocytes dans le choc anaphylactique, IL-6, IL-1

  • Immunorégulateurs : Th2, communication IgE

  • IL-4, IL-13 : MP, PNE, PNB

  • IL-3, GM-CSF : MP, PNE

  • IL-9 : MP




  • Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives

  • Eotaxine, CXCL8, CCL3, CCL5 : recrutement cellules de l’inflammation, PNB, PNE…




  • Rôle majeur de l’IL-4 à plusieurs niveaux

  • Synthèse IgE

  • Différenciation des mastocytes

  • Diffusion de la réponse Th2


Déterminisme de l’allergie à IgE


  • Hypothèse de manque de régulationrôles IL-10 et TGFβ

  • Anti-inflammatoires

  • Bloquent l’action de l’IL-4 sur la commutation de classe : faire produire des IgA et IgG4 +++

  • IgG4 : bloque l’activation des mastocytes, PNB et PNE à R-IgE


Diagnostic, biologie


  • Interrogatoire : ATCD familiaux et personnels, circonstances déclenchantes

  • NFS : rechercher une HEOS (peu spécifique)

  • Tests cutanés : « Prick test »  déterminer l’allergène :

  • Jeunes enfants moins sensibles (optimal : 15-25 ans)

  • Injection intradermique ou application épicutanée

  • Mesure de la réaction inflammatoire locale localisée



  • Quantification IgE :

  • Tests non spécifiques de l’exploration biologique de l’allergie : dosage des IgE totales

  • Tests spécifiques :

  • Indications :

  • Confirmation

  • Dépistage : allergie respiratoire ou alimentaire

  • Phatadiop pour pneumoallergènes (sensibilité c’est-à-dire présence ou non à prendre en compte avec les manifestations cliniques)

  • Doute : mettre en place un test de provocation sous surveillance médicale


Immunothérapies


  • Immunothérapie spécifique ITS  cure de désensibilisation

  • Voies d’administration : sous-cutanée (historique ++), sub-linguale plus récente mais TTT long

  • Efficacité prouvée : allergies saisonnières (rhinite) aux pollens, moisissures, acariens

  • Pas encore prouvé : animaux (poils chat, chien, cheval) : très peu d’étude et Ø efficacité




  • Immunothérapie pour agir sur l’IgE-R : Ac monoclonaux

  • Omalizumab : Ac humanisé, sse fixant sur l’IgE  blocage de l’interaction  Ø de sensibilisation des mastocytes

  • Max 2 injections /mois  coûteux ++


III. HS type II
Observée quand un Ac (IgM, IgG) circulant réagit avec un Ag absorbé sur une membrane cellulaire (soi)

  • Destruction directe de l’antigène


Réactions transfusionnelles


  • Un groupe donné possède les Ag de son groupe mais les Ac dirigés contre les autres groupes

  • Parfois : on donne du groupe A à un groupe B lors des TTT des leucémies pour reconstituer le stock de CS CD34+  étape de désérythrocytation.

  • Liée à des Ac « naturels » : IgM

  • Réaction immédiate due aux IgM anti-A ou anti-B

  • Activation du complément

  • Hémolyse massive

  • Toxicité liée à la libération de l’Hb du GR


Maladie hémolytique du NN


  • 1ère grossesse : les GR rhésus + du fœtus passent dans l’organisme de la mère rhésus – lors de l’accouchement

  • Le système immunitaire de la mère produit des Ac




  • 2ème grossesse : si le 2ème fœtus est Rh+  les Ac anti-rhésus produits vont agresser l’enfant  lyse des GR : anémie hémolytique + neurotoxicité (bilirubine)

  • Mort du fœtus, ou retard mentaux importants

  • TTT : après 1er accouchement  administrer des anti-Rh qui vont éliminer les GR du 1er fœtus et éviter l’immunisation


IV. HS type III


  • Liés à la formation de complexes immuns (Ac-Ag)




  • Lésions tissulaires surtout dues aux chimiotactisme des PNN et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

  • Formation des complexes dans les tissus  phénomène de type III localisé (phénomène d’Arthus)

  • Formation dans le sang : dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les vaisseaux considérés

  • Synoviales des articulations

  • Artérioles de la peau

  • Glomérules des reins

  • Plexus choroïdes du cerveau

V. HS type IV


  • Classée en HS et qualifiée de retardée ou à médiation cellulaire




  • Historique : tuberculose  si injection de la tuberculine : inflammation locale / induration, nécrose au bout de 24h à la différence de la primo-infection (3-4 semaines)

  • Mécanismes immunitaires compliqués

  • Phase afférente ou de sensibilisation : Ag capté par CPA  passage dans GG  présentation au LT  mémoire se met en place  remonte à l’endroit du contact avec l’allergène

  • Phase effectrice ou efférente


Test tuberculinique :


  • Mettre en évidence la présence des LT dirigés contre le BCG

  • Repose sur l’HS retardée :

  • Injection tuberculine sous la peau

  • Vérifier l’état d’immunisation suite à un vaccin BCG


Ex : Dermatite de contact ou eczéma de contact


  • Substances exogènes, application sur la peau  HS type IV

  • Manifestations : dermatose inflammatoire, prurigineuse, oedèmes tissulaires

  • Ag : environnement, haptène < 1kDa (alcaloïdes, sels de métaux comme Nickel ou chrome)

  • Manipulation de l’haptène dans le milieu professionnel :

  • Reconnaissance comme maladie professionnelle indemnisable

  • Principaux allergènes :

  • Nickel (bijoux), chrome (ciment, cuir), mercure, cobalt

  • Végétaux : artichauts

  • Cosmétiques : teinture capillaire, formaldéhyde (vernis à ongles), rouge à lèvre, crème nivéa

  • Caoutchouc, latex (gants)

  • Médicaments : néomycine, mercure, colophane (sparadrap)

  • Photo-allergènes




  • Phase de sensibilisation : 15 jours

  • Seconde application : réactivation immunitaire  immunité cellulaire


Diagnostic différentiel :


  • Dermatite atopique (HS I) = eczéma

  • Dermatoses vésiculaires prurigineuses : herpès, zona, gale, dermatophytie

  • Dermite irritative orthoergique : eczéma (chronologie immédiate, lésions strictement limitées à la zone de contact)


TTT :


  • Arrêt de travail (maladie professionnelle)

  • Eviction de l’allergène ++

  • Soins locaux : antiseptiques, assèchement des lésions

  • Si impetignisation (sur-infection) : ATB générale, anti-staph 7j

  • Dermatocorticoïdes : 1/j jusqu’à cicatrisation

  • Anti-histaminiques si prurit important

  • Si mauvaise réponse aux TTT conventionnels : tacrolimus topique  immunosuppresseur local

  • Favorable en quelques jours sous TTT

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