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4. LE PRION PATHOGENE PrPres : UN CHANGEMENT DE CONFORMATION DU PRION NORMAL PrPc



La PrPc présente dans sa structure secondaire une majorité de structures en hélice alpha

Les deux isoformes du prion : la forme normale (PrPc) et la forme altérée dénommée PrPres, laquelle est fortement soupçonnée d'être infectieuse, possèdent une composition identique en acides aminés.

Par contre ces deux isoformes d'une même protéine, se différencient par leurs structures secondaire et tertiaire déterminées par l'analyse spectrale (Infra-rouge avec transformée de Fourrier, Dichroïsme circulaire et surtout RMN).

Pour sa part, la protéine prion normal PrPc, se replierait en une structure compacte formée d'une majorité (42 %) de polypeptides en hélice alpha (trois hélices dont une paire d’hélices identiques) avec un court fragment (3%) d’une chaine polypeptidique plissée bêta.

Dans son modèle initial Stanley Prusiner avait proposé un modèle compact formé de quatre hélices alpha regroupées par paires [35].
P
Le prion pathogène PrPres présente dans sa structure secondaire une majorité de chaînes plissées bêta (43 %) et ceci par suite de la transformation de l’hélice alpha isolée de la PrPc en chaîne plissée bêta.
ar contre la protéine modifiée PrPres possède une majorité de chaînes bêta (43 %) et ceci par suite de la transformation de l'hélice alpha isolée de la PrPc en chaîne plissée bêta . Les hélices alpha ne constituent plus que 30 % de l’ensemble polypeptidique comme l’indique la structure de la PrPres de la figure 5.

En ce qui concerne le passage de la protéine prion normal (PrPc) en prion pathogène (PrPres) le changement conformationnel, événement essentiel dans la propagation et l'effet pathogène des prions, rendrait la PrPres beaucoup moins soluble et partiellement résistante aux enzymes de sa dégradation, en particulier à la protéase K.

C'est pour ces raisons que la PrPres va pouvoir s'accumuler à l'intérieur des cellules en particulier dans les lysosomes (figure 4), et devient ainsi toxique pour les neurones. Les prions mal repliés physiologiques ou pathologiques PrPsc peuvent aussi être dégradés dans les protéasomes tout comme le prion normal PrPc .

C'est le changement de conformation entre des structures en hélice et des structures en feuillets ß, qui permet à la protéine modifiée PrPres de s'agréger et d'acquérir sa résistance à la protéase K.

C
Le PrPres peut s'agréger en formant des fibrilles et des plaques amyloïdes
eci conduit à la formation de fibrilles et de plaques amyloïdes, que l'on décrit parfois au niveau du cerveau, comme cela est aussi observé classiquement avec d'autres protéines dans la maladie d'Alzheimer.

5 • COMMENT LE PRION DEVIENT-IL PATHOGÈNE ?



Selon certains auteurs, la transformation d’une hélice alpha en feuillet bêta jouerait le rôle moteur dans l'acquisition du pouvoir pathogène [23], comme l'indique la figure 5.





PrPc

PrPres


Transformation

autocatalytique






PrPres

Forme Pathogène de la protéine Prion


PrPc

Forme Normale de la protéine Prion


Hélice 


Feuillet 


Figure 5

Modèle structural proposé par Stanley Prusiner [1b] pour le passage du Prion PrPc à sa isoforme pathogène PrPres
U
La présence de la protéine normale PrPC est indispensable à l'apparition de la neurotoxicité de la protéine pathogène.
n élément très important pour comprendre la pathogénécité des prions est que la protéine normale PrPc est absolument nécessaire à la propagation de l'infection et lors d'une transmission expérimentale, c'est la protéine pathogène PrPres de l'hôte qui s'accumule et non celle du donneur !

I
Les animaux atteints d'encéphalopathie subaiguë spongiforme par contamination par un prion pathogène étranger, accumulent leur propre prion pathogène (PrPres) et non le prion pathogène de l'animal qui les a contaminé
l semble donc admis que la présence de la protéine normale (PrPc) soit requise pour que s'exprime la toxicité de la protéine pathologique PrPres. Un phénomène de ce type (et qui rappelle la notion d'hérédité cytoplasmique) a été décrit chez la levure chez laquelle le transfert de type génétique, peut chez certains mutants s'effectuer grâce au cytoplasme (cytoduction) et non par le noyau [6].
De ce fait, l'hypothèse la plus communément admise actuellement, fait intervenir une interaction protéine/protéine au cours de laquelle la protéine modifiée PrPres, entraîne le changement conformationnel de la protéine normale PrPC en PrPres et ceci de façon quasi autocatalytique et irréversible [1b]. Selon Stanley Prusiner, le prion PrPc pour se replier de façon anormale s'associerait avec une protéine chaperon10 [1b, 40] dénommée protéine X qui interviendrait sur la partie du prion commune aux différentes espèces (Bovins, Souris, Hamster, Homme) et qui serait apportée par l'hôte. Ceci permettrait d'expliquer pourquoi le prion est capable de franchir la barrière d'espèce, c'est-à-dire de pouvoir infecter des espèces différentes par exemple de la Vache vers l'Homme. Si cette hypothèse s'avérait exacte, une voie thérapeutique envisageable serait de tenter d'inhiber les interactions entre la PrPC et la protéine X, donc la réplication du prion PrPc en prion PrPres.

Cette barrière d'espèce correspond donc à la résistance à l'infection liée à des prions, observée lors des essais de transmission d'une espèce à une autre espèce, et qui entraîne toujours une augmentation importante du temps d'incubation de la maladie.

L
L'effet toxique de la PrPres  

ne provient pas de la perte de fonction de la PrP.
e fait que les Souris transgéniques dépourvues de prions PrPc (ou Souris Knock-out) soient viables, résistantes à l'encéphalopathie spongiforme, et ne présentant que des altérations sans conséquence de la transmission synaptique, suggère que l'effet toxique de la PrPres ne provient pas d'une perte de fonction de la PrPc.

Il est évident que le mécanisme pathogène des encéphalopathies spongiformes transmissibles est complexe. S'il est probable que la protéine PrPres joue un rôle essentiel dans ces maladies, d'autres facteurs doivent certainement intervenir, en particulier des facteurs environnementaux.

U
Le mécanisme de la neurotoxicité du prion pathogène est encore imparfaitement connu, mais ferait intervenir un processus d'agression oxydante
n point important qui demanderait des recherches plus approfondies, concerne le mécanisme de la neurotoxicité de la protéine PrPres. Cette toxicité semble résulter de deux mécanismes complémentaires. D'une part, l'accumulation de la PrPres dans les neurones entraîne une toxicité directe, selon un mécanisme encore inconnu, qui aboutirait à une perturbation de la transmission synaptique [41]. Par ailleurs, la présence de prions PrPres dans les cellules gliales ou dans tout environnement direct pourrait déclencher une agression oxydante avec formation d'anion superoxyde (.O_O-) et d'oxyde d'azote (.N=O) qui, par interaction mutuelle, forment de l'anion peroxynitrique (O=N_O_O-), lequel entraînerait par apoptose, la mort des neurones [42], comme indiqué sur le schéma 3 ci-après.

O=N. + .O-O-

O=N-O-O-


Oxyde d'azote

Anion-superoxyde

Anion peroxynitrique

Schéma 3

Formation de l'Anion peroxynitrique par interaction de l'Oxyde d'azote et de l'Anion-superoxyde.
Il semble donc que la microglie joue un rôle essentiel comme médiateur de la mort neuronale, responsable en final de la neurodégénérescence du SNC.

Dans ce contexte, des antioxydants devraient diminuer la progression du processus d'apoptose, mais les essais thérapeutiques sont restés jusqu'à présent assez décevants.

Actuellement de nombreux arguments plaident en faveur d’un rôle important du cuivre dans l’activité physiologique normale du Prion PrPC. Le cuivre sous forme de cation cuivrique (Cu 2+) apparaît en effet comme un élément important des systèmes de défense contre l’agression oxydante qui menace en permanence le système nerveux central, grand consommateur de dioxygène et dont la réduction mono-électronique libère en permanence des entités réactives comme l’anion-superoxyde (O2. ), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et le plus agressif le radical hydroxyle (H-O.).

La protéine prion PrPC peut se lier de façon coopérative avec quatre à six atomes de cuivre et ceci avec une très forte affinité, compatible avec un rôle physiologique. De ce fait le cuivre pourrait participer à l’acquisition de la structure tridimensionnelle de la protéine PrPC.

Dans le cerveau, le prion PrPC représente la principale Cu proprotéine et le prion normal jouerait un rôle déterminant dans le transport puis la métabolisation du cuivre.

Ainsi les ions cuivriques (Cu2+) extracellulaires seraient responsable du déclenchement de l’endocytose de la PrPC, qui à son tour va libérer dans le milieu des ions cuivriques. Cette libération de Cu2+ va entraîner l’activation d’une enzyme très importante : la superoxyde-dismutase Cu/Zn (SOD Cu/Zn) enzyme, qui joue un rôle primordial dans la protection contre l’agression oxydante en détruisant l’excès de peroxyde d’hydrogène formé durant la réduction mono-électronique du dioxygène surtout au niveau de la chaîne mitochondriale. Une autre conséquence bénéfique de la libération in vivo du cation cuivrique (Cu2+) est l’activation de la glutathion-réductase une cuproprotéine qui intervient dans la réduction du glutathion oxydé(G-S-S-G) formé durant la réduction du peroxyde d’hydrogène en présence de glutathion-péroxydase, une enzyme renfermant du sélénium sous forme de sélenocystéine.

Il faut remarquer que les Souris Knock-out PrPC sont beaucoup plus sensibles à l’agression oxydante due au peroxyde d’hydrogène.

Au niveau du système nerveux central une autre molécule simple est impliqué dans l’agression oxydante : il s’agit du monoxyde d’azote (˙N=O).
Molécule de la communication neuronale ( rôle dans la mémorisation) me monoxyde d’azote est aussi impliqué dans le processus d’agression oxydante.

Comme cela est décrit dans le schéma 3 (page 32), le monoxyde d’azote (structure radicalaire ˙N=O ) réagit facilement avec l’anion-superoxyde (premier produit la réduction monoélectronique du dioxygène et qui est un radical-anion ˙O-O : - )avec formation de l’anion peroxynitrique (O=N-O-O- ), molécule oxydante puissante. Or chez les animaux atteints de la Tremblante (Ovins, Caprins…) la NO-synthase est libre dans le cytoplasme.

En fait dans le cerveau, la NO-synthase neuronale, source de ˙N=O est fixée à la face interne de la membrane plasmique neuronale. Dans l’état actuel des connaissances, le rôle du cuivre dansl’activité de la protéine prion PrPC serait double.

D’une part protéine prion PrPC jouerait avec le cuivre, le même rôle que la transferrine assure dans le transport du fer. En libérant des ions cuivriques (Cu2+) nécessaires au fonctionnement d’enzymes anti-oxydantes comme la superoxyde-dismutase Cu/Zn ; et la glutathion-réductase, une cuproprotéine engagée dans la réduction de la forme oxydée du glutathion, la cuproporotéine PrPC jouerait un rôle fondamental contre les formes réduites du dioxygène : l’anion superoxyde et le peroxyde d’hydrogène.

En ce qui concerne la protéine pathogène PrPsC, elle interviendrait dans la neurotoxicité en libérant la No-synthase neuronale dans le cytoplasme à partir de la membrane plasmique où elle est normalement ancrée. La No-synthase libère le monoxyde d’azote, source de l’anion peroxynitrique qui intervient dans l’agression oxydante. De plus le radical hydroxyle (H-O˙ ) formé par réduction mono-électronique du peroxyde d’hydrogène en présence de cations réducteurs (Fe2+ ou Cu 2+ ) serait aussi un acteur important dans l’agression oxydante des molécules biologiques.

Le schéma 4 résume la dualité entre des effets protecteurs bénéfiques liés au cation cuivrique libéré à partir de la protéine Prion PrPC et les effets neurotoxiques dus à l’agression oxydante provoquée par le radical hydroxyle et l’anion peroxynitrique.





SCHEMA 4

DUALITE ENTRE LE ROLE PROTECTEUR ANTI-OXYDANT DE LA PROTEINE PRION PrPc ET LE ROLE NEFASTE TOXIQUE DE LA FORME PATHOGENE DU PRION PrPsc



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