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6 • EXISTE-T'IL DES PATHOLOGIES AUTRES QUE LES MALADIES À PRIONS ET QUI SONT ASSOCIÉES À UN REPLIEMENT INCORRECT DE PROTÉINES ?



C
Comme le prion PrPc, plusieurs autres protéines sont susceptibles de se replier de façon anormale.
omme l'a recensé Jeannine Yon-Kahn dans un article original sur les prions [31], actuellement 16 protéines ont été caractérisées comme étant susceptibles d'entraîner in vivo la formation de fibrilles amyloïdes toxiques. Dans certaines circonstances, ces protéines peuvent s'assembler pour former des fibres de 6 à 10 nm dont l'accumulation s’effectue au niveau du système nerveux.

Parmi ces protéines susceptibles d'un repliement anormal, on trouve la protéine amyloïde présente dans la maladie d'Alzheimer, ainsi que la transthyrétine, protéine plasmatique transporteur de la thyroxine (hormone thyroïdienne) dont le dysfonctionnement peut conduire chez le sujet âgé (80 ans) à une amyloïdose systémique sénile.

Des phénomènes dégénératifs du système nerveux central sont aussi observés avec l'insuline (amyloïdose au point d'injection), les chaînes légères des immunoglobulines (amyloïdose systémique primaire), le fibrinogène (amyloïdose rénale héréditaire ) …

Toutes ces protéines, par un changement de conformation peuvent conduire à la formation d'un intermédiaire de repliement à partir duquel, par autoassemblage, peut se former des fibrilles amyloïdes, génératrices des plaques séniles.

Le mécanisme commun aux protéines prions ainsi qu'à toutes ces protéines, impliquées dans des rôles physiologiques très divers, est qu'elles peuvent, par changement de conformation, former des fibrilles amyloïdes. Celles-ci sont caractérisées par une répétition de motifs en feuillets bêta, entraînant leur insolubilisation avec précipitation sous forme de plaques amyloïdes.

Il faut remarquer que la présence de protéines chaperons empêche cette agrégation fibrillaire.

Fait étonnant, la levure de bière (Saccharomyces cerevisiae) possède dans son cytoplasme une protéine Ure 2p, qui sous l'influence d'un changement de son environnement (apport insuffisant de sources azotées) se transforme en une forme anormale dénommée URE 3 et ceci sans intervention de l’ADN nucléaire [6].

Par analogie avec le changement de structure de la PrP et l'hypothèse de transmission directe d'information de protéine à protéine, ce processus a été dénommé "phénomène de type prion".

En février 2001, une équipe du CNRS de Gif sur Yvette a déterminé la structure aux rayons X de l'Ure 2p, ce qui devrait permettre de mieux comprendre le rôle de ce type de protéine [44].

Ce processus d'adaptation cellulaire dit modèle "analogue" n'est pas comme pour le prion un phénomène infectieux, et se retrouve aussi chez les champignons filamenteux, qui possèdent une protéine HET-s, capable d'auto-transformation, indépendante du génome.

L'étude du prion, va certainement contribuer à développer les recherches sur les modèles d'hérédité non mendélienne, qui jusqu'à présent avaient été assez délaissées !

Par ailleurs, selon Stanley Prusiner, une manière de lutter du point de vue thérapeutique contre les encéphalopathies spongiformes subaiguës à prion, serait d'interférer avec le mécanisme de réplication de la protéine prion pathogène (PrPres ).

7 • ET SI L'AGENT INFECTIEUX DES ESST N'ÉTAIT PAS UNIQUEMENT LA PROTÉINE PRION ?



On doit bien l'avouer, actuellement personne ne connaît la nature réelle de l'agent infectieux des encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST).

Maintenant, une majorité des scientifiques s'est ralliée à l'hypothèse de Stanley Prusiner : la forme normale du prion, protéine du système nerveux central serait donc à l'origine de l'agent infectieux et serait responsable des ESST.

L'hypothèse du prion est très séduisante, mais n'explique pas tout. Ainsi la mise en évidence de plusieurs souches d'agents transmissibles non conventionnels (ATNC) chez un même hôte nécessite l'existence d'une information spécifique de souche transmissible indépendamment de l'hôte, donc de sa protéine prion normal.


Le groupe écossais d'Alan Dickinson [45]a développé à la fin des années 80 la théorie du virino. Un virino correspondrait à une structure hybride formée d'un petit acide nucléique infectieux nu qui pourrait se lier à une protéine de l'hôte : le prion normal (PrPc) qu'il transformerait en prion pathogène (PrPres).
D
La protéine prion PrPC a d'autres concurrents comme agent des encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles.
ans le numéro de la revue américaine Science du 17 janvier 1997 [30], Corinne Lasmézas et Jean-Philippe Deslys de l'équipe dirigée par Dominique Dormont (CEA et Service de Santé des Armées) et à laquelle étaient associés des chercheurs du CNRS et de l'INSERM, postulent, grâce à des travaux sur la Souris, que l'agent principal, responsable des encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), ne serait pas la protéine prion résistante à la protéase K (PrPres), mais un autre agent de nature encore inconnue, peut être un acide nucléique très petit (infravirus ou virino) capable de se répliquer chez l'hôte, même en l'absence de prion.

Selon cette hypothèse, proche de la théorie du virus, la protéine prion (PrPres) n'apparaîtrait que sous l'action de ce facteur infectieux inconnu. Ceci permettrait de dissocier le caractère infectieux, lié à cet agent, du rôle de la protéine prion impliquée dans l'action pathogène.

Certains scientifiques restent attachés à l'hypothèse classique d'un virus non identifié, qui aurait échappé aux techniques de détection de la biologie moléculaire, ce qui semble néanmoins assez étonnant.

Pour tenir compte de la vitesse de conversion de la protéine prion normale dans sa forme pathogène, un modèle dit de nucléation s'appuie sur l'analogie avec les phénomènes de cristallisation en chimie inorganique.

La figure 6 regroupe trois hypothèses (virus classique, virino et protéine prion) sur la nature de l'agent transmissible non conventionnel (ATNC).




Jean Philippe DESLYS





Petit acide nucléique entouré d'une coque protectrice constituée de prions de l'hôte.

Prion normal + Protéine X
Prion pathogène (PrPres )


Figure 6

Principales hypothèses sur la nature de l'Agent transmissible non conventionnel (ATNC).

D'autres transmissions d'ESST, sans accumulation de PrPres, ont été aussi rapportées dans la littérature.

Le mystère de l'origine des maladies à prions continue donc à s'épaissir, mais ceci ne peut être qu'un stimulant pour approfondir ce défi lancé à la biologie moléculaire [47].

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