Objectif 2 : énumérer les différentes voies d’administration d’un médicament, les avantages et les inconvénients de chacune

Notions de pharmacologie Bilan Objectif 1 : définir « médicament, principe actif, excipient, posologie » Médicament : la définition précise de médicament est donnée par le Code de santé publique. Un médicament est une substance possédant des propriétés curatives (il soigne), ou préventives à l’égard des maladies. Il peut aussi servir à établir un diagnostic médical ou à modifier les fonctions de l’organisme. Principe actif : substance qui donne au médicament son action thérapeutique. Excipient : substance qui n’a pas d’action thérapeutique mais qui entre dans la composition du médicament pour faciliter sa préparation, son emploi, sa conservation. Posologie : étude des doses auxquelles doit être administré le médicament. Objectif 2 : énumérer les différentes voies d’administration d’un médicament, les avantages et les inconvénients de chacune. Voies d’administration avantages inconvénients Voie orale (ou buccale) Administration facile Certains principes actifs peuvent être altérés par les sucs digestifs Voie parentérale (injection d’un médicament par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intradermique…) Passage très rapide dans la circulation générale ce qui évite l’altération du principe actif par les sucs digestifs Parfois douloureux au point d’injection Nécessite l’intervention d’un infirmier Voie transmuqueuse (administration directe sur une muqueuse : rectale, nasale, oculaire, vaginale, pulmonaire) Peut avoir une action directe sur la muqueuse à traiter : agit efficacement localement Possibilité d’irritation de la muqueuse Voie cutanée (absorption par la peau) Administration facile Action directe au point d’application Une peau lésée peut faciliter l’apparition d’effets indésirables Objectif 3 : indiquer les différentes formes galéniques des médicaments La forme galénique est la présentation du médicament, elle est adaptée à la voie d’administration, au principe actif, au patient. Voies d’administration Formes galéniques correspondantes Voie orale Comprimés, gélules, sirops, ampoules… Voie parentérale Solutés injectables, implants Voie transmuqueuse : voie ORL voie ophtalmique voie respiratoire, pulmonaire voie rectale voie vaginale gouttes collyres, pommades oculaires aérosols, collutoires suppositoires ovules, comprimés Voie cutanée Lotions, pommades, crèmes, gels, patchs Objectif 4 : citer les étapes du devenir du médicament dans l’organisme 5 : caractériser les étapes du devenir du médicament dans l’organisme Etapes du devenir du médicament dans l’organisme Caractéristiques de ces étapes RESORPTION ou ABSORPTION C’est la libération du principe actif et le passage du médicament de son lieu d’administration dans le sang DISTRIBUTION ET DIFFUSION Le transport dans le sang est réalisé sous forme libre ou grâce à des protéines. Le médicament passe dans les cellules selon les phénomènes de diffusion ou de transport actif (voir le cours sur les échanges membranaires) METABOLISME (ou biotransformation) Il permet de dégrader les principes actifs grâce à des enzymes avant de les éliminer. Il a lieu dans le foie. ELIMINATION Elle est réalisée essentiellement par voie urinaire, biliaire et pulmonaire Objectif 6 : énumérer les effets secondaires, indésirables ou toxiques des médicaments. Effet secondaire : il est connu et prévisible. Il est indiqué sur la notice du médicament. Ex : somnolence, nausées, diarrhées… Effet indésirable : il est inattendu et imprévisible. Ex : éruption cutanée, vomissements, céphalées… Effets toxiques : risque de pharmacodépendance, risques de malformation du fœtus, risque de mutation des gènes, risque cancérigène, interactions médicamenteuses… Pharmacie galénique  Origine des médicaments Plante (phytothérapie, extraction (principe actif naturel ou modifié)) - naturel Minéral (potassium, calcium) Animal (génie biologique (bactérie, microorganisme, hémi synthèse)) - synthétique : chimie 2 notions : Allopathique et Homéopathique Voie d’administration VOIE GENERAL VOIE LOCAL oral cutanée intraveineuse vaginal intramusculaire nasal intradermique ophtalmique rectal rectal pulmonaire pulmonaire intrarachidien enterale perlinguale percutané intraveineuse péridurale La voie générale : le principe actif emprunte la circulation sanguine pour atteindre sont lieux d’action. Inconvénients : on retrouve le P.A dans tous l’organisme. I) réglementation des médicaments Définition du médicament : on appelle médicament toutes substances ou compositions présenté comme possédant des propriétés préventive ou curative à l’égard des maladies humaine ou animal ainsi que tout produit pouvant être présenté à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic. Principe Actif Médicament excipient (composant rajouté) Le médicament est donc pas seulement curatif il peut aussi être préventif (vaccin). Les produits cosmétiques et diététiques peuvent aussi être considérés comme des médicaments s’ils contiennent un principe actif.  Dénominations  Il existe trois nominations : - le nom de marque (ex : efferalgan) - le DCI (dénomination commune international) c’est le nom du principe actif (ex : paracétamol). - le nom chimique. Les médicaments génériques prennent la dénomination comme nom de marque (Zestril ® devient en générique lisinopril® Ge (générique)).  Différentes catégories de médicaments 1) spécialité pharmaceutique : Ce sont des médicaments préparé à l’ avance par des industries. Ils ont donc un nom de marque et une Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M) délivré par le ministère de la santé. 2) préparation : - les magistrales : Ils sont fait par un pharmacien sur prescription d’un médecin. - les officinales : Ce sont des formules standard préparé par un pharmacien. - les hospitalières : Elles sont préparées à l’hôpital sur prescription d’un médecin. 3) produits officinaux divisé  Monopole pharmaceutique La préparation et la délivrance de médicaments est réservé au pharmacien par le code de santé (médicaments, dispositifs médicaux stérile, pansements …) Tous les établissements de santé doivent être dotés d’une pharmacie avec un pharmacien. Il existe un ordre des pharmaciens qui gère les règles de déontologie et les missions des pharmaciens.  Développement d’un médicament Essai clinique Dossier (qui doit montrer que le médicament est efficace et sans risque (rapport bénéfice-risque)) A.M.M (autorisation de mise sur le marché) 1ère étape : le screening recherche de substances ayant une activité pharmaceutique par des tests (recherche à partir de plante, de minéraux ou d’animal) 2ème étape : test sur des animaux évaluation de la toxicité, des doses appropriées… 3ème étape : essai sur l’homme phase 1 : essai sur volontaire payé (dose maximal tolérable, toxicité… phase 2 : essai sur malades, tests de dose thérapeutique. phase 3 : tes sur malades, efficacité et tolérance et preuve de l’efficacité. A.M.M phase 4 : pharmacovigilance (médicament sur le marché mais vigilance sur des effets secondaire inattendu.  Protection industrielle Les médicaments sont brevetés pour une durée de 10 ans. A la fin de ces 10 ans d’autres laboratoires ont le droit de mettre sur le marché des médicaments génériques. La commission de transparence ré-analyse le dossier du médicament et codifie le remboursement par la sécurité sociale et décide de l’agrément collectivité (liste des médicaments utilisé en collectivité). Ensuite le comité économique décide du prix du médicament. Grossesse Tératogènes majeurs : Les rétinoïdes : (acitrétine, isotrétinoïne, adaptalène) induction de malformation par forte dose de vitamine A (rétinol). Visage, extrémités, cœur, SNC et squelette. Lient et activent des récepteurs nucléaires spécifiques et régule différentes étapes de transcription. Diéthylsilbestol « DES » (cancers génitaux et infertilité) Les antinéoplasique (méthotrexate, aminoptérine et 5 fluoro-uracile) Colchicine Méthimazole D pénicillamine Danazol Ethanol Cocaïne Warfarine Thalidomides (focomélie) Les trois grandes périodes de la grossesse Premier trimestre, période embryonnaire Avant le retard des règles, la prise d’un médicament n’entraînera jamais de malformation, mais peut provoqué un avortement spontané (antinéoplasique, colchicine, radiation). On ne pratique jamais de radio pendant la seconde moitié du cycle menstruel. Risque majeur des trois premiers mois : tératogénicité. Pour chaque organe, il existe une période critique maximale pendant laquelle le risque de malformation est le plus élevè. Deuxième trimestre, période fœtale Sensibilité surtout au médicaments agissant sur le SNC (alcool et retard mental) et génital. Féminisation ou masculinisation d’un fœtus de sexe opposé avec les androgènes ou anti androgène. Inhibiteurs de l’angiotensine Insuffisance rénal et hypoplasie crânienne Tétracyclines Cholostate (écoulement biliaire stoppé) et atteinte hépatique de la mère Troisième trimestre, période pré natale AINS (et aspirine), fermeture prématurée du canal artériel et hémorragie néonatale Inhibiteurs de l’angiotensine, atteinte rénale chez le fœtus Psychotrope (morphine, antidépresseurs, benzodiazépine, …) bébé floppy et risque de sevrage. Beta bloquant, hypoglycémie et bradycardie néonatale Sulfamidés, aggravation de l’ictère néonatale Nitrofurantoïne anémie hémolytique chez le nouveau né Vasoconstricteur inhibition du développement intra utérin Diurétique type thiazide thrombocytopénie, hypokalièmie, hyponatrémie Alcool et développement fœtal Syndrome alcoolique fœtal (FAS) : alcool durant le 3e trimestre, retard psychique et mental, malformation cranio facial et cardiaque, atteinte de l’œil et du nerf optique, et plus rarement hépatomégalie, déficience immunitaire. Effet de l’alcool fœtal (FES) : retard d’apprentissage, comportement autistique, trouble de l’attention. En effet, l’alcool est toxique pour la couche cellulaire épiblastique embryonnaire (future SNC), diminuant le nombre de cellules. L’alcool et son métabolite l’acétaldéhyde inhibent les facteurs de croissances du fœtus et attaque la formation des cellules gliales et de la myéline. Acide folique et grossesse Vitamine B hydrosoluble contenue dans citrons, bananes, blé, noisettes, … elle exerce trois rôles : Avec la B12, intervient dans la synthèse des nucléoprotéines (ADN ARN), donc une déficience diminue la synthèse d’ADN et donc les mitoses. Rôle dans le cycle de méthylation des protéines, lipides et myéline. Rôle dans la synthèse des globules rouges Subit un transport actif de la mère vers le fœtus, seconde carence (donne une anémie mégaloblastique) de la femme enceinte après le fer. Autres conséquences  au manque d’Ac folique : décollement placentaire, avortement, pré éclampsie, prématuré, malformations congénitales. Malformation du tube rénal avec spina bifida (non soudure de la colonne) ! Protection contre les récidives : 4mg/j réduit de 70% Pour la première foi : 0,4mg/j suffit pour réduire de 60% mais 1 mois avant la conception et pendant 3 mois après la conception. Antagoniste de l’Ac folique : amminoptérine, méthotrexate. Interfèrent avec l’absorption : les antiépileptique (phénentoïne), alcool. Antalgique et grossesse Aspirine et laparoschisis (non fermeture de la paroi adbominale) : apparemment pas d’effet tératogène mais une légère hausse de l’incidence de laparoschisis. Deuxième trimestre et foetotoxicité : pas de toxicité cardiovasculaire ou rénale, sauf si 3g/j pendant toute la grossesse. Diminution chez l’animal du diamètre du canal artériel de 10% après administration unique d’un dose antalgique. On utilise encore l’aspirine à max 80mg/j comme dose anti pré éclampsie. Troisième trimestre : risque d’hémorragie (mère et enfant) et de fermeture prématurée du canal artériel. La catégorisation des interactions médicamenteuses (IAM) Elle repose sur la gravité de leurs conséquences Contre-indication (CI) : conséquences cliniques fréquent et graves. Association déconseillée (AD) : conséquence clinique potentiellement graves mais moins fréquent. Précaution d’emploi (PE) : association possible mais nécessitant de respecter certaines précaution Association à prendre en compte (APC) : ne justifie pas de modifier la prescription (Ex : deux PA avec des effets indésirables atropinique modérés) I. Les antibiotiques. Les Macrolides Macrolides=inhibiteur du cyt P450 -Spiramycine : risque le plus faible (1ère intention per os si possible) -Dirithromycine, azithromycine : risque faible -Clarithromycine (zeclar®), josamycine (josamycine®), roxithromycine (rulid®) -Erythromycine : risque d’IAM le plus élevé Tous les macrolides (sauf spiramycine per os) + dérivés de l’ergot de seigle : ergotamine, DHE (CI) Risque : ischémie et crises hypertensives Erythromycine IV + MDTP : amiodarone, quinidinique, sotalol (CI) Risques : torsades de pointes Erythromycine IV/PO + Theophylline, carbamazepine, AVK (AD) → surdosage EI de la Théophylline: tremblements, convulsions, dysrythmie EI de la Carbamazépine : vertiges, convulsions, nausées, vomissements, dépression respiratoire EI des AVK : hémorragies Clarithromycine : AVK (PE) → surdosage Risque avec AVK : hémorragies Aminosides +autres aminosides : si administration simultanée : CI (si administration successive : APC) Risque de néphrotoxicité et ototoxicité +++ +diurétique de l’anse : AD/PE selon la dose et l’état rénal Risque de nephrotoxicité Il faut jouer sur la posologie, le schéma de l’administration de l’aminoside Fluoroquinones (FQ) Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs du cyt P450 avec des propriétés torsadogènes, ils augmentent l’espace QT (favorise les TP) + Médicaments torsadogènes (CI) + Theophylline (inhibiteur enzymatique) : AD avec ciprofloxacine et pefloxacine Risque : augmentation des effets indésirables des fluoroquinolones (Effets indésirables des fluoroquinolones : tendinopathie, troubles digestifs, photosensibilisation, risque cardiaque) II. Les anti épileptiques Carbamazépine : Phénytoïne, phénobarbital → Inducteur enzymatique AD/PE avec les contraceptifs oraux, les anticalcineurines, les AIS, les théo/aminophylline. Le risque est une diminution voire une perte d’efficacité par induction enzymatique. Risque de surdosage en carbamazépine lors d’une association avec l’érythromycine. Acide valproïque → Inhibiteur enzymatique CI avec la méfloquine (LARIAM) qui est un antipaludéen. Le risque est la survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme du valproate. (La méfloquine est un inducteur enzymatique qui agit sur le valproate) De plus s’y ajoute l’effet convulsivant de la méfloquine. PE avec l’AZT (zidovudine, un antirétroviral inhibiteur nucléosidique), la phénytoïne, le phénobarbital. Les risques sont : Une toxicité hématologique pour l’AZT Une sédation pour les barbituriques Une défaillance respiratoire pour la phénytoïne /!\ caractère imprévisible de l’IAM pharmacocinétique. CAS PRATIQUES → Cf. feuille Macrolides 1 Théophylline 80mg 3fois/jr : posologie élevée, mais correcte. C’est un traitement de fond d’un asthme sévère. Josamycine : inhibiteur enzymatique, donc prendre en en compte l’interaction possible avec la théophylline. Il faut informer le patients (ici les parents) du potentiel risque de surdosage en théophylline : agitation, vomissement, convulsions. Le traitement pour l’angine est nécessaire, au vu des complications graves possibles, et ne va durer qu’une semaine environ. Donc, on va surveiller la théophyllinémie, et voire même diminuer la posologie de théophylline (supprimer une dose par exemple). Aminosides 1 Furosémide : pour l’HTA. Néphrotoxique Antibiothérapie : ceftazidime (céphalosporine 3G) Amikacine (aminoside). 500 mg 2fois/jr L’amikacine exerce une toxicité sur les tubules rénaux due à sa concentration résiduelle dans le rein. En effet, elle est efficace pour une certaine concentration, mais possède aussi un seuil de toxicité. Et il est nécessaire d’être dans des concentrations inférieures à cette toxicité avant la prochaine administration, pour laisser le rein se régénérer. Or selon cette ordonnance, cela ne va surement pas être le cas. En effet, le traitement pour une prostatite est de plusieurs semaines. Le patient a 71 ans, est donc surement insuffisant rénal, et prend en plus un diurétique néphrotoxique. Il va falloir jouer sur le schéma thérapeutique de l’aminoside pour diminuer la néphrotoxicité, en administrant plutôt une forte dose par jour. Cela va permettre à la concentration en aminoside de diminuer en dessous du seuil de toxicité, mais en administrant quand même une dose efficace. Fluoroquinolones 1 (FQ) Warfarine : traitement de la thrombose veineuse profonde Zopiclone : pour l’insomnie Macrogol 4000 : laxatif osmotique Les FQ sont des inhibiteurs enzymatiques. L’épistaxis marque un surdosage en AVK. Il faut en informer le prescripteur qui pourra suspendre la prise de l’AVK du jour, si à la prise suivante il y a toujours des saignements, il faudra contrôler l’INR voire changer d’antibiotique. Fluoroquinolones 2 Théophylline : traitement de fond de l’asthme élevé Avec la théophylline il va y avoir une augmentation des effets indésirables des FQ. De plus la FQ va avoir un impact sur l’antiasthmatique, avec possibilité de surdosage (agitation, convulsion...) On maintient le traitement avec la CIFLOX, mais on fait un suivi thérapeutique pour la théophylline.

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