La myasthénie est caractérisée par une faiblesse musculaire qui s'accentue à l'effort. Un anticorps





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date de publication24.09.2017
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Myasthénie auto-immune

Sommaire

Faits marquants de la recherche 4

Deux réseaux européens consacrés à la myasthénie auto-immune 4

Préparation d'un essai français de phase II du rituximab dans le traitement des myasthénies généralisées réfractaires 4

Identification de facteurs génétiques influençant la production du récepteur de l'acétylcholine dans le thymus et le développement de la myasthénie auto-immune 4

Les cellules Treg empêchent la progression de la myasthénie chez des rats 5

L'efficacité du micophénolate de mofétil remise en question par deux essais 5

Autres publications 6

Mieux connaître 6

pour mieux soigner la myasthénie auto-immune 6

Phénomènes douloureux et maladies neuromusculaires : les résultats attendus d’une enquête française 6

Mieux soigner la myasthénie auto-immune 6

Succès d’un essai en ouvert avec le Monarsen® dans la myasthénie autoimmune 6

Le point sur les immunosuppresseurs dans la myasthénie auto-immune 7

Le point sur l'exercice physique et les maladies neuromusculaires 7

Plaidoyer pour l’utilisation des immunoglobulines dans les poussées myasthéniques 8

Intérêt de la ventilation non-invasive dans les crises myasthéniques 8


*

* *

La myasthénie auto-immune est une maladie neuromusculaire chronique due à un dysfonctionnement du système immunitaire. Celui-ci, chargé normalement de protéger l'organisme contre des "corps" étrangers, s'attaque à des éléments de celui-ci. Dans la myasthénie, la réaction auto-immune est dirigée contre des éléments constitutifs de l'interface entre le nerf et le muscle, la jonction neuromusculaire ; ce qui aboutit à un défaut de transmission de l'influx nerveux entre le nerf et le muscle.

La myasthénie est caractérisée par une faiblesse musculaire qui s'accentue à l'effort.
Un anticorps est une protéine spécifique engendrée par la présence d'une substance étrangère (antigène) dans l'organisme, avec laquelle elle se combine pour en neutraliser l'effet toxique
Souvent, la maladie s'aggrave par poussées. Des anomalies du thymus sont fréquemment retrouvées dans la myasthénie.


La myasthénie peut revêtir différentes formes cliniques selon l'atteinte clinique, l'âge et la personne chez qui elle survient.

Plus de 80% des personnes atteintes de myasthénie fabriquent des anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (anticorps anti-RACh). En conséquence l'acétylcholine ne peut plus se fixer au niveau de la membrane musculaire et la commande ne passe plus (ou plus très bien) du nerf vers le muscle. Les anti-cholinestérasiques améliorent la fixation de l'acétylcholine sur son récepteur (RACh).




Parmi les personnes qui présentent une forme généralisée et qui n’ont pas d'anticorps anti-RACh, dites "séronégatives", environ 30% d'entre elles ont des anticorps anti-MuSK.

MuSK est un récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle, qui joue un rôle important dans le développement et la stabilité de la membrane musculaire.

Les personnes atteintes de myasthénie avec anticorps anti-MuSK ne répondent pas très bien au traitement par anti-cholinestérasiques.
Il y a aussi des patients atteints de myasthénie sans anticorps anti-RACh et sans anticorps anti-MuSK pour lesquels l’antigène reste à identifier.

Faits marquants de la recherche

Deux réseaux européens consacrés à la myasthénie auto-immune

Deux réseaux européens consacrés à la myasthénie sont coordonnés par Sonia Berrih-Aknin, chercheuse française du laboratoire CMRS UMR8162 de l'hôpital Marie-Lannelongue.

Début 2007, a été lancé le projet européen MYASTAID. Ce projet sélectionné dans la priorité du 6e programme cadre "Développement de modèles in vitro et ou animaux pour les maladies rares" a pour objectif de développer de nouveaux modèles cellulaires et animaux pour progresser dans la connaissance des mécanismes de la myasthénie auto-immune. Il réunit 5 pays européens, 4 équipes académiques en pointe sur la recherche dans la myasthénie et 6 entreprises privées.

Le réseau Euromyasthénia fête, lui, ses 2 ans. L'objectif de ce réseau est d'améliorer la prise en charge des personnes atteintes de myasthénie dans l’ensemble des pays européens à travers différents types d'actions telles que l'information des professionnels de santé, le développement d'un registre de patients européens (qui regrouperait les données épidémiologiques, cliniques, histologiques,...), la standardisation des méthodes de diagnostic et de prise en charge.
www.euromyasthenia.org

www.myastaid.org/

Préparation d'un essai français de phase II du rituximab dans le traitement des myasthénies généralisées réfractaires

Un essai français évaluant l'efficacité du rituximab (immunosuppresseur de nouvelle génération) dans la myasthénie généralisée réfractaire aux traitements classiques, est en préparation. Cet essai financé par l'APHP et coordonné par la Olivier Benveniste (Hôpital Pitié-Salpêtrière) devrait inclure 12 personnes avec une myasthénie généralisée avec des anticorps anti-RACh. A ce jour, 4 patients ont déjà été inclus et traités par le rituximab.
Identification de facteurs génétiques influençant la production du récepteur de l'acétylcholine dans le thymus et le développement de la myasthénie auto-immune


Un antigène est une substance dont la présence dans l'organisme provoque la formation d'anticorps qui lui sont spécifiques.
Les lymphocytes T sont des globules blancs spécialisés dans certaines réactions immunitaires. Il existe plusieurs types de lymphocytes T qui assurent des fonctions spécifiques. Les lymphocytes T ne secrètent pas d'anticorps, contrairement aux lymphocytes B.
Dans les maladies auto-immunes telles que la myasthénie, le système immunitaire se dérègle et attaque des composants de l’organisme auquel il appartient. En temps normal, des mécanismes qualifiés de "tolérance" permettent d’éviter cette auto-agressivité du système immunitaire. Dans ce processus, la très grande majorité des lymphocytes T qui reconnaissent des antigènes du soi (auto-antigènes) sont éliminés durant leur maturation dans le thymus par un mécanisme de tolérance dite "centrale". L'expression des auto-antigènes dans le thymus est un élément indispensable à ce mécanisme de tolérance centrale.


Un facteur de transcription est une molécule capable d'induire l'expression d'un gène, c'est-à-dire sa "traduction" en protéine.
Dans la myasthénie, l'auto-antigène principal qui est attaqué par le système immunitaire est la sous-unité alpha du récepteur musculaire de l'acétylcholine (RACh) codé par le gène CHRNA1. Il est donc intéressant de comprendre comment l'expression de ce gène est régulé dans le thymus.

Dans le cadre d'une étude publiée en août 2007, une équipe de chercheurs français dirigée par Henri-Jean Garchon, en collaboration avec trois équipes européennes (allemande, anglaise et italienne), a identifié les mécanismes contrôlant l'expression du gène CHRNA1. Les chercheurs ont confirmé que l'expression de ce gène était induite par le facteur de transcription IRF8 (facteur 8 de régulation de l'interféron). Puis ils ont montré que dans deux populations indépendantes de patients avec une myasthénie à début précoce (180 à l'Institut de Myologie (Paris) et 150 au Royaume-Uni), le gène CHRNA1 était sous une forme particulière sur laquelle IRF8 ne pouvait pas agir. Cela signifie que chez ces patients, l'expression du gène CHRNA1 n'est pas induite par IRF8 et que, par conséquent, la sous-unité alpha du récepteur musculaire de l'acétylcholine (RACh) est plus faiblement exprimée dans le thymus. D'autre part, les auteurs ont montré que le gène CHRNA1 est également sous le contrôle du facteur AIRE (pour autoimmune regulator), protéine clef de la tolérance centrale.

Ces travaux très fondamentaux ont une importance capitale dans la compréhension du développement de la myasthénie autoimmune.
An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1 promiscuous expression in thymus.

Giraud et coll. Nature. 2007, 448(7156) : 934-7 (Août 2007).

Les cellules Treg empêchent la progression de la myasthénie chez des rats


Les lymphocytes T sont des globules blancs spécialisés dans certaines réactions immunitaires. Il existe plusieurs types de lymphocytes T qui assurent des fonctions spécifiques. Les lymphocytes T ne secrètent pas d'anticorps, contrairement aux lymphocytes B.
La myasthénie auto-immune étant due à un dérèglement du système immunitaire, une des principales pistes thérapeutiques consiste à réguler l'activité du système immunitaire. La découverte assez récente de cellules spécifiques (cellules Treg) capables de réguler l'activité des lymphocytes T a ouvert la voie à de nouvelles stratégies théra-peutiques.

Dans une étude publiée en février 2008, une équipe israélienne (S. Fuchs) a montré que l'administration de cellules Treg à des rats myasthéniques, empêche la progression de la maladie et réduit la réaction immunitaire contre le récepteur de l'acétylcholine. Ces résultats ouvrent la voie à des traitements chez l'homme basés sur les cellules régulatrices, et sont soutenus pas les travaux de l'équipe du Dr. S. Berrih-Aknin montrant le défaut fonctionnel sévère des cellules régulatrices chez les malades atteints de myasthénie. Ces cellules jouent un rôle majeur dans la régulation du système immunitaire.
Ex vivo generated regulatory T cells modulate experimental autoimmune myasthenia gravis.

Aricha et coll. J Immunol. 2008 Feb 15;180(4):2132-9. (février 2008)

L'efficacité du micophénolate de mofétil remise en question par deux essais


Dans un essai randomisé, les patients sont répartis par tirage au sort dans les différents groupes.
Dans un essai en double aveugle, ni les patients ni les médecins ne savent quelle alternative de traitement (placebo ou médicament testé) les patients prennent.
Les résultats de deux essais, publiés en avril 2008, incitent à réfléchir à l'utilisation du micophénolate de mofétil (Cellcept®) dans la myasthénie auto-immune.

Le premier essai de phase III, randomisé, en double aveugle contre placebo, évaluait l'innocuité, la tolérance et l'efficacité du micophénolate de mofétil à remplacer les corticostéroïdes, chez 176 personnes atteintes de myasthénie séropositive et prenant des corticostéroïdes depuis au moins 4 semaines. Le traitement au micophénolate de mofétil a été donné pendant 36 semaines. Les résultats montrent que le micophénolate de mofétil n'est pas plus bénéfique que le placebo pour "contrôler" la myasthénie durant une période de 36 semaines avec une réduction des corticostéroïdes.

Le deuxième essai, randomisé, en double aveugle contre placebo, comparait l'efficacité du micophénolate de mofétil associé à des corticostéroïdes à celle des corticostéroïdes donnés seuls. Le traitement a été donné durant 12 semaines à 80 personnes atteintes de myasthénie généralisée séropositive. Les résultats montrent qu'il n'y a pas de différence entre les deux groupes c'est-à-dire qu'un ajout de micophénolate de mofétil au traitement par corticostéroïdes n'apporte pas de bénéfice supplémentaire.
An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis.

Sanders et coll. Neurology. 2008 Apr 23. [Epub ahead of print].

A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis.

The Muscle Study Group. Neurology. 2008 Apr 23. [Epub ahead of print].

Autres publications

Mieux connaître

pour mieux soigner la myasthénie auto-immune

Phénomènes douloureux et maladies neuromusculaires : les résultats attendus d’une enquête française

Les maladies neuromusculaires sont par définition des affections où d'éventuels troubles sensitifs et douloureux sont au deuxième plan. C’est en effet l’unité motrice qui est affectée et non l’arc sensitif (sauf dans certaines neuropathies héréditaires). Pourtant, la fréquence et le ressenti négatif des phénomènes douloureux sont rapportés par de nombreux malades en consultation et laissent penser que cette douleur est mal appréhendée par les professionnels médicaux.

Une enquête, commanditée par l’AFM, réalisée par l’équipe du Centre anti-douleur de l’Hôpital Saint-Antoine (Paris) et récemment publiée, permet de mieux connaître l’ampleur du problème. Cinq cent onze personnes atteintes de maladie neuromusculaire (dystrophinopathies, maladie de Steinert, myasthénie, myopathie métabolique, autres) ont répondu à un questionnaire comprenant plusieurs échelles d’évaluation de la douleur, mesurant tant son intensité que sa fréquence.

Un nombre très conséquent de patients (67%) rapportent des phénomènes douloureux dans les trois mois qui ont précédé l’enquête. Ce sont dans les myopathies métaboliques et dans la myasthénie où l’on retrouve les pourcentages les plus élevés. L’intensité douloureuse est en moyenne de 4,8 sur 10 et les douleurs sont plus souvent intermittentes que continues.

Ce travail souligne l’importance du phénomène et incite les professionnels médicaux à mieux évaluer la douleur lors des consultations de suivi de ce type de patients.
Pain in Hereditary Neuromuscular Disorders and Myasthenia Gravis: A National Survey of Frequency, Characteristics, and Impact.

Guy-Coichard et coll. J Pain Symptom Manage. 2008, 35(1):40-50 (Janvier 2008).
Mieux soigner la myasthénie auto-immune


L'acétylcholinestérase est l'enzyme responsable de la dégradation de l'acétylcholine une fois l'influx nerveux transmis au muscle.
Les anti-cholinestérasiques inhibent l'action de l'acétylcholinestérase.
Succès d’un essai en ouvert avec le Monarsen® dans la myasthénie autoimmune

Le traitement de référence dans la myasthénie repose sur les anti-cholinestérasiques (Mestinon®, Mytelase®) lesquels ralentissent la dégradation de l’acétylcholine par l'acétylcholinestérase. Depuis quelques années, et surtout pour les formes rebelles au traitement classique, l’accent est mis sur l’utilisation potentielle de molécules antisens venant bloquer, au niveau des ARN, la production d’acétylcholinestérase.


Un essai en ouvert est un essai thérapeutique dans lequel les médecins et les participants ont connaissance du traitement prescrit.
Dans un article publié en août 2007 sont rapportés les résultats encourageants d’un premier essai bicentrique conduit en ouvert chez 16 patients myasthéniques traités en Israël (Jerusalem) et en Angleterre (Manchester). Donné oralement pendant 1 mois, en une prise quotidienne de 500 µg/kg, et en substitution aux anticholinestérasiques classiques, l’EN101 (ou Monarsen®) a entraîné une amélioration clinique substantielle (mesurée par l’évolution du score myasthénique) au prix de peu d’effets secondaires (une sécheresse buccale et oculaire a été signalée en début de traitement). Du fait du caractère ouvert de l’essai, les auteurs n’excluent pas la possibilité d’un effet placebo. Il est donc important de confirmer ces données par des essais contrôlés.
Treatment of human myasthenia gravis with oral antisense suppression of acetylcholinesterase.

Argov et coll. Neurology. 2007, 69(7) : 699-700 (Août 2007).

Le point sur les immunosuppresseurs dans la myasthénie auto-immune


Dans un essai randomisé, les patients sont répartis par tirage au sort dans les différents groupes.
Une revue Cochrane, rédigée entre autres par un spécialiste de l’hôpital de Garches, a analysé les essais cliniques, randomisés ou quasi-randomisés, réalisés dans la myasthénie avec différents immunosuppresseurs, seuls ou en association.


Une revue Cochrane a pour but d'identifier quelles pratiques de soins sont efficaces, celles qui ne marchent pas et celles qui éventuellement sont néfastes. Elle repose sur une compilation et une analyse exhaustive de la littérature médicale et scientifique sur un sujet donné. Le processus suit une méthodologie rigoureuse : recensement des études publiées, sélection de celles qui sont méthodologiquement recevables, analyse de leurs données combinées (méta-analyse). Le résultat de cette méta-analyse fait généralement autorité.

Les auteurs concluent que d’un point de vue statistique, la ciclosporine seule, l’association ciclosporine-stéroïdes, et l’association ciclophosphamide-stéroïdes sont les trois approches immunosuppressives ayant réellement fait la preuve de leur efficacité dans la myasthénie auto-immune. Ce n’est pas le cas pour d’autres molécules comme l’azathioprine, le mycophénolate de mofetil ou le tacrolimus, seuls ou en association. Pour ces derniers, les auteurs insistent sur la nécessité de conduire des essais cliniques, de plus longue durée et de plus grande envergure.
Immunosuppressive agents for myasthenia gravis

Hart et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2007, (4) : CD005224 (Octobre 2007).

Le point sur l'exercice physique et les maladies neuromusculaires


Dans un essai randomisé, les participants sont répartis par tirage au sort dans les différents groupes.
Un essai contrôlé est un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle".
La question de l’exercice physique, et indirectement du ré-entraînement et du sport, est régulièrement posée à un moment ou un autre du suivi de nombreuses personnes ateintes de maladies neuromusculaires. Il n’y a eu, jusqu’ici, ni attitude univoque, ni consensus de la part du corps médical. La littérature médicale sur le sujet était très pauvre mais on a vu se multiplier récemment des études dans quelques myopathies (Steinert, mitochondriopathies...).


Un effort musculaire est aérobie lorsqu'il est répétitif et de faible intensité. Il développe l'endurance.
Une équipe de myologues néerlandais de Nimègue a réalisé une méta-analyse selon une méthodologie similaire aux revues Cochrane. Sur les 58 études recensées et correspondant à des essais randomisés (12), à des essais contrôlés (5) ou à d’autres formes d’essais cliniques, les experts n’en ont retenu que 39 potentiellement exploitables.

Une certitude, l’exercice physique n’a eu que des effets secondaires négligeables. Les niveaux de preuve les plus conséquents ont été obtenus dans deux situations : les exercices respiratoires dans la maladie Steinert et la myasthénie d’une part, et l’entraînement musculaire aérobie dans seulement quelques myopathies d'autre part. Par ailleurs, il existait un niveau de preuve moindre pour l’entrainement aérobie dans toutes les formes de myopathie recensées.

Les auteurs soulignent néanmoins la grande hétérogénéité des essais et le besoin de réaliser à terme des essais multicentriques à partir de critères communs d’évaluation.
Exercise therapy and other types of physical therapy for patients with neuromuscular diseases: a systematic review.

Cup et coll. Arch Phys Med Rehabil. 2007, 88(11) : 1452-64 (Novembre 2007).

Plaidoyer pour l’utilisation des immunoglobulines dans les poussées myasthéniques


Le traitement par immunoglobulines a pour objectif de rétablir l'équilibre immunitaire du malade.
Une plasmaphérèse est un procédé consistant à filtrer le sang pour éliminer les anticorps auto-immuns toxiques.
Un essai contrôlé est un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle".
Le risque majeur de la myasthénie est celui d’une atteinte des muscles de la déglutition et de la respiration à l'occasion d'une période d’exacerbation de la maladie (crise myasthénique). Le traitement de ces poussées (ou crises) a fait l’objet de nombreuses études cliniques dont une méta-analyse publiée dans une revue Cochrane récente.

Dans un article publié en décembre 2007, deux experts français de la maladie s’appuient sur cette revue de la littérature pour démontrer le bien-fondé de l’utilisation des immunoglobulines humaines dans le traitement de la myasthénie, notamment comme alternative aux plasmaphérèses. Étayant leur analyse sur les résultats de quatre essais cliniques contrôlés, ils constatent une meilleure efficacité et une meilleure tolérance du traitement par immunoglobulines intra-veineuses dans les poussées myasthéniques. La dose préconisée peut aller jusqu’à 1 g/kg sur une seule journée. Les auteurs soulignent toutefois la disparité de ces études cliniques, les formes les moins sévères (limitées aux seuls muscles oculaires) réagissant relativement moins bien que les autres (formes généralisées).
Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis.

Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Cochrane Database Syst Rev. 2008, (1):CD002277 (Janvier 2008).

Treatment of myasthenia gravis exacerbations with IVIG.

Gajdos et coll. Ann N Y Acad Sci. 2007 Dec 20. [Epub ahead of print]

Intérêt de la ventilation non-invasive dans les crises myasthéniques

Le risque majeur de la myasthénie est celui d’une atteinte des muscles de la déglutition et de la respiration à l'occasion d'une période d’exacerbations de la maladie (crise myasthénique). La prise en charge de ces crises est avant tout préventive et symptomatique.

L’équipe de la Mayo Clinic de Rochester (Minnesota) a comparé, de manière rétrospective, la prise en charge respiratoire des crises myasthéniques dans un service de réanimation. Les 60 crises présentées par 52 patients myasthéniques ont ainsi fait l’objet d’une étude analysant plusieurs paramètres, qui a été rapportée dans un article publié en janvier 2008. Il apparaît clairement que les techniques de ventilation non invasive (type Bi-PAP®) sont plus efficaces que l’intubation endotrachéale classique. Les complications ont été en général plus rares dans le groupe avec une ventilation non invasive, de même que la durée de ventilation totale et la longueur de l’hospitalisation ont été plus courtes. Les auteurs préconisent de toujours utiliser la ventilation non invasive de première intention, tant que le patient n’a pas trop de CO2 dans le sang (hypercapnie).
Noninvasive ventilation in myasthenic crisis.

Seneviratne et coll. Arch Neurol. 2008, 65(1) : 54-8 (Janvier 2008).



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