Opio sfcp mars 2009
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| OPIO SFCP MARS 2009 RESUME FAIT PAR ROGER MOUAWAD (Paris-AERIO) CARCINOME HEPATOCELLULAIREAPPROCHES PRONOSTIQUES ET THERAPEUTIQUESLe carcinome hépatocellulaire est un des cancers les plus fréquents au monde. Actuellement en France, il est responsable d’environ 5 500 décès par an. Malheureusement, son traitement est encore très mal codifié. Cette tumeur se complique, dans la majorité des cas, d'une cirrhose et le degré de sévérité de celle-ci domine souvent le pronostic et fixe les possibilités thérapeutiques. Facteurs pronostiques La majorité des CHC sont diagnostiqués à un stade avancé d’où un pronostic sombre. Le taux de survie à 5 ans en France et de 33 % avec un traitement à visée curative. Toutes les classifications pronostics (Okuda ou celle des investigateurs italiens) associent des paramètres tumoraux et des paramètres liés à la cirrhose, ces derniers étant souvent prépondérants. En nous basant sur ces classifications, nous pouvons schématiquement dire que, chez les patients n'ayant pas de cirrhose ou ayant une cirrhose très bien compensée (stade A dans la classification de Child), le choix du traitement sera fonction de critères tumoraux (taille, localisation, nombre des lésions). Si l'hépatopathie est plus sévère (stade B de Child), le choix thérapeutique sera plus limité et seul des traitements peu « agressifs » seront de mise. Dans les cirrhoses sévères décompensées (stade C de Child), le pronostic est plus lié à la cirrhose qu'au cancer dont le traitement ne pourra être envisagé qu'en cas d'amélioration nette de la fonction hépatique. Traitements Le traitement classique de ces cancers est longtemps resté la chirurgie, résection ou transplantation. Cependant, la chirurgie n'est envisageable que dans à peine 10 % des cas avec, en cas de résection, un risque de récidive proche de 100 % à cinq ans. Les résultats de la chimiothérapie systémique sont décevants avec un taux de réponse faible et une grande fréquence d’effets secondaires sévères; directement dans l’artère hépatique et l’utilisation des nouvelles drogues semblent intéressantes. Les résultats de l’immunothérapie sont probablement intéressants à titre préventif. Sur le plan thérapeutique, les résultats initiaux étaient très décevants. L’association avec l’interféron a permis d'augmenter le taux de réponses, mais également la toxicité. Les traitements antiandrogènes ou antiœstrogènes sont inefficaces et la radiothérapie peu étudiée. Dans les petites tumeurs, l’injection percutanée transhépatique d’alcool est bien tolérée, très efficace avec un taux de survie proche de ceux obtenus avec la chirurgie (> 70 % de nécrose complète), mais elle est moins intéressante dans les tumeurs plus volumineuses. Un essai récent a démontré la supériorité de l’utilisation de l’acide acétique par rapport à celle de l’alcool. La chimio-embolisation a été largement étudiée; les nombreux essais ouverts ont rapporté des taux de réponse intéressants, mais aucune étude randomisée n’a pu montrer sa supériorité en terme de survie par rapport à l’abstention. L’injection intra-artérielle hépatique de lipiodol radioactif a les mêmes résultats que la chimio-embolisation, mais sa tolérance est meilleure; cette technique a été montrée comme supérieure aux seuls soins de confort dans les cas de thrombose porte. Il est impossible de proposer des schémas thérapeutiques reposant sur des preuves indiscutables dans cette pathologie pour laquelle peu d'études de qualité ont été démonstratives. Des schémas thérapeutiques ont été proposés en les classant en Standards, Options et Recommandations (SOR). Peu de standards existent dans le cadre des CHC, mais nous pouvons simplement rappeler que, pour les patients ayant une forme diffuse ou une hépatopathie sévère, seuls les traitements symptomatiques sont de mise. En ce qui concerne les cas des nodules isolés ou multiples, on peut, en s'inspirant des SOR, proposer deux arbres décisionnels qui, dans l'immédiat, restent discutables. Dans la mesure du possible, les patients atteints de CHC doivent être inclus dans les essais thérapeutiques actuellement en cours. En conclusion, à ce jour, aucun traitement par chimiothérapie systémique n’a été validé dans la prise en charge des CHC non accessibles à une résection chirurgicale ou une destruction par radiofréquence. Aucune chimiothérapie ne peut actuellement être recommandée hors essais thérapeutiques. Compte tenu des études pré cliniques et de la multiplicité des voies dérégulées dans cette pathologie, le ciblage du récepteur EGF, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les inhibiteurs de l’angiogénèse offrent de nouvelles perspectives et vont être développés dans la présentation de Valérie BOIGE. CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : APPORTS DES ANTI-ANGIOGENIQUESDocteur Valérie BOIGE, Département de médecine, Institut Gustave Roussy VillejuifLe traitement systémique du CHC quasi inexistant jusqu’à maintenant est actuellement en pleine évolution depuis l’arrivée des thérapies ciblées. On distinguera les anti-angiogéniques et les inhibiteurs de l’EGFR. Les antiangiogéniques Le bevacizumab en monothérapie a été testé dans 3 essais de phase II comportant une trentaine de malades atteints de CHC avancé. Le premier comportait un traitement à la dose de 5 ou 10 mg/kg tous les14 jours avec 2 réponses partielles et 15 stabilisations sur 28 malades. La survie sans progression était de 6,5 mois. La tolérance était correcte à condition d’évaluer au préalable l’existence et le grade des varices oesophagiennes en cas de cirrhose. Les autres études ont montré un taux de réponse relativement comparable aux études antérieures (12,5 %). L’association du bevacizumab au schéma GEMOX permettant d’obtenir une réponse objective un peu meilleure (20 %), une stabilisation tumorale chez 27 % des patients, une survie globale de 9,6 mois et une survie sans progression à 6 mois de 48 %. Le sorafenib un médicament multicible capable d’inhiber simultanément plusieurs récepteurs aux facteurs de croissance hépatocytaires et/ou des étapes spécifiques de certaines voies de transduction et d’induire théoriquement un puissant effet anti-tumoral direct, un effet anti-angiogénique et une destruction vasculaire. Dans une étude de phase II multicentrique, le sorafenib a permis d’obtenir à la dose de 800 mg/j chez les patients cirrhotiques (72 % au stade Child-Pugh A) un taux de réponse radiologique selon les critères RECIST de 8 % et une stabilisation de la maladie pendant au moins 16 semaines chez 1/3 des patients. La survie sans progression a été de 5,5 mois et la survie globale de 9,2 mois. L’étude de phase III (SHARP) qui a randomisé 602 patients entre placebo et sorafenib (800 mg/j) a confirmé l’intérêt de ce type d’approche dans le CHC. Contrairement à l’étude de phase II, les patients avaient une cirrhose liée à différentes étiologies (virale C dans 30 % des cas, virale B dans 20 % des cas et alcoolique dans 26 % des cas) et étaient quasiment tous au stade Child- Pugh A (95 et 98 % dans chacun des bras). Dans 2/3 des cas, les tumeurs étaient évoluées (extension extra-hépatique et/ou invasion vasculaire). L’étude a été prématurément interrompue en raison d’une augmentation de 44 % en terme de survie globale et de 73 % du temps jusqu’à progression dans le bras sorafenib. Le problème soulevé était celui du critère de jugement de l’efficacité des thérapies ciblées. En effet, les critères RECIST paraissent peu adaptés en ce qui concerne ce type de molécule qui peuvent provoquer des nécroses tumorales importantes sans diminution, voire même parfois une discrète augmentation du volume tumoral. Un résultat équivalent a été observé dans l’étude asiatique multicentrique internationale utilisant la même posologie mais chez des patients plus souvent non cirrhotiques mais avec une tumeur plus avancée. (slide survie) Ces résultats ont permis l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché européen pour ce produit qui est devenu le traitement de référence du CHC non résécable et non chimio-embolisable. Par contre, le bénéfice du traitement est très incertain pour les patients Child B et inexistant pour les patients Child C. Le sorafenib n’est donc actuellement pas recommandé dans ces deux groupes de patients comme l’indiquent les recommandations AFEF-Prodige 2008. Le sunitinib, a été testé plus récemment à la dose de 50 mg/j et les résultats montrent un taux de réponse (RECIST) de 2,7 %, une stabilité tumorale chez 35 % et une nécrose tumorale d’au moins 50 % chez 46 % des patients avec une toxicité majorée à cause de la maladie hépatique sous-jacente.   Les inhibiteurs de l’EGFROnt donné des résultats moins encourageants, mais qui méritent cependant d’être évalués ultérieurement. L’erlotinib n’a pas permis d’obtenir de réponse complète ou objective. En revanche cette molécule a été capable de contrôler la maladie pendant un temps médian de 16 semaines. Avec la combinaison gemcitabine+oxaliplatine+cetuximab, le taux de réponse a été de 20 % et la survie médiane de 9,5 mois ce qui est peu différent de ce qui a été observé avec le bevacizumab. En conclusion, l’ensemble des ces données récentes montre que la thérapie ciblée dans le CHC est efficace, avec le sorafenib comme premier standard en situation palliative, avec un profil de toxicité tout à fait favorable. Cette classe de médicament pose le problème de l’évaluation de leur efficacité. A ce titre, les critères RECIST semblent peu adaptés, d’autant que les nodules de CHC sont souvent difficilement mesurables. Dans les différentes études, le pourcentage de réponse objective est très faible alors que le taux de réponse mineure ou de maladie stable est bien plus élevé. Dans le cas des anti-angiogéniques comme le sorafenib, un score évaluant le volume de la nécrose ainsi que la quantification de la vascularisation intra tumorale permettrait probablement de mieux évaluer la réponse à ces traitements. Quoi qu’il en soit, les critères de jugement habituels des essais à venir devront donc être adaptés à ces nouvelles molécules. |
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