Cours 04/03/08 18h-19h rt : Joanne Guerlain Cytokines et auto immunité
télécharger 59.63 Kb.
|
| UE immunologie Professeur : Jean Eric Gottenberg Cours 04/03/08 18h-19h RT : Joanne Guerlain Cytokines et auto immunité
Ce cours porte sur les cytokines, et est très orienté sur les applications thérapeutiques. Le prof dit que quand il avait ces cours là, c’était chiant (oui oui il l’ a dit…), il y avait Th1, Th2 et aussi Th17 et aucune application thérapeutique ! Maintenant, les connaissances en immunologie ont vraiment modifié la vie des patients, donc c’est plus excitant à raconter ! Introduction A quoi ça sert d’étudier les cytokines ? On peut être un immunologiste fondamental et se demander quelles sont les sous populations lymphocytaires impliquées dans tel ou tel mécanisme de maladie. On peut être clinicien et se demander quelle est la meilleure cible à inhiber pour traiter les patients. Comment étudier les cytokines ? Alors il y des moyens plus ou moins simples qui reflètent plus ou moins ce qu’il y a dans la vraie vie.
Il existe des pièges :
Si la première question c’est quelle est la cytokine importante ? Je vais la doser mais ça ne veut rien dire, c’est la doser où ? La doser comment ? On sait qu’elles ont une demie vie extrêmement courte et les différentes techniques de dosage ne sont pas forcément très au point pour certaines cytokines, comme par exemple l’interféron, où il n’y a aucun dosage protéique qui soit tout à fait fiable.
- Souris/Homme : encore une fois la souris n’est pas l’homme. - Sang/organe cible : le sang est ce qu’on dose de plus simple chez l’homme. On n’aime pas tellement faire de biopsie, de geste invasif. Le problème est que ce qu’on mesure dans le sang n’est pas toujours certain, ça ne reflète pas forcément ce qui se passe dans les organes cibles des maladies auto immunes.
En plus une cytokine, ça ne veut rien dire. Qu’est ce qu’une cytokine pathogène ? Il n’y a aucune cytokine qui est le « grand méchant loup » et qu’il faudrait abattre parce qu’elle est responsable d’une maladie. Toutes les cytokines ont des actions diverses et parfois des actions protectrices et des actions néfastes selon le moment ou elles sont sécrétées en excès. Il y a un excellent exemple : le TNF alpha (le tumor necrosis factor) qui avait été identifié il y a très longtemps comme un facteur impliqué dans la nécrose tumorale. Il a un rôle au cours de la sclérose en plaque = SEP (maladie du système nerveux central responsable d’une démyélinisation). Le TNF alpha est une cytokine bénéfique lors de la phase de remyélinisation. En revanche, lorsque les lésions se forment, le TNF est pathogène. On s’est également rendu compte que donner des anticorps anti-TNF alpha chez des sujets qui avait une SEP pouvait être dangereux car ils empêchaient la remyelinisation. Selon le moment ou il agit, selon le moment de la maladie, dans ces maladies qui évoluent par poussée, le TNF peut jouer aussi bien un rôle bénéfique que défavorable. Il faut bien se souvenir qu’on voit souvent le rôle pathogène en auto immunité mais ces cytokines ont souvent un rôle de protection contre les infections. Ce qu’on va gagner en les inhibant on risque de le perdre en terme de tolérance avec une augmentation du rythme des infections et pourquoi pas du rythme de cancers.
Il y a une difficulté supplémentaire : certaines cytokines sont formées de 2 sous unités : et parmi ces deux sous unités, il peut y en avoir une qui est commune à différentes cytokines comme par exemple IL23 et IL12, et certaines récepteurs peuvent être en partie communs. I/ TNF alpha Pathologies L’exemple qui a révolutionné la médecine c’est quand même le blocage du TNF alpha dans la polyarthrite rhumatoïde, dans la recto colite hémorragique, dans la maladie de Crohn, qui sont des maladies inflammatoires qui, notamment pour la polyarthrite rhumatoïde n’avaient pas de traitement efficace avant l’arrivée de celui que l’on va décrire. Rappel : La polyarthrite rhumatoïde est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent, touchant environ 1% de la population générale. C’est un rhumatisme qui détruit (les gens finissent avec des prothèses partout si ils ne sont pas pris en charge avec des traitements efficaces) et qui induit des malformations. Un des enjeux de cette maladie est de prévenir la destruction radiologique qui est très rapide surtout au début de la maladie. En simplifiant un peu la physiopathologie, le TNF alpha est une des cytokines au cœur de l’activation des différentes cellules qui jouent un rôle dans la destruction de l’articulation : que ce soit l’activation de l’ostéoclaste, la destruction des synoviocytes (cellule qui revêt la cavité articulaire), ou encore la destruction des chondrocytes. Le TNF alpha est une cytokine majeure de l’inflammation dans l’articulation et de la destruction osseuse. Ce sont des données qui existent depuis longtemps, apparues au milieu des années 90. En effet, on avait observé que les souris qui sur exprimaient le TNF alpha étaient un excellent modèle de PR, car elles développaient notamment des destruction ostéo-articulaires. Deux anglais ont pensé que ça pourrait être pas mal de bloquer ces cytokines et de donner des anti-TNF alpha, ce qui a provoqué des effets tout à fait spectaculaires chez la souris. A cette époque là, tout le monde se disait qu’ils étaient fous car le TNF était connu comme un facteur de protection contre les tumeurs. Les essais ont tout de même continué et c’est devenu un traitement de référence de la PR. Comment inhiber le TNF alpha ? Pour bloquer les cytokines il y a deux façons principales : on peut fabriquer un Ac monoclonal qui bloque la cytokine ou le récepteur de la cytokine ou bien on fabrique un piège, un récepteur soluble qui va trapper la cytokine dans le sérum et l’empêcher de se fixer à la surface des récepteurs cellulaires.
D  onc ça c’est un des exemples, un piège, un récepteur soluble de TNF alpha qui s’appelle l’Ethanercept. C’est la première molécule qui avait été utilisée.
 Et ça c’est un anticorps monoclonal, qu’on utilise toujours d’ailleurs qui est un Ac anti TNF alpha. Il a une particularité : il a une partie souris. On parle d’anticorps chimérique. Il y a d’ailleurs de plus en plus d’Ac monoclonaux qui sont utilisés en médecine et il y en aura de moins en moins avec des parties souris parce que c’est responsable de quelques exceptionnelles réactions d’allergisation contre la partie souris.  Là c’est un diagramme qui vous montre le pourcentage de rémission (rémission, c’était une notion qui n’existait pas dans la PR, c'est-à-dire zéro articulation douloureuse, zéro articulation gonflée, pas de douleur : le patient a une vie normale). Ces médicaments là ont permis de pouvoir parler de rémission : c’est tout à fait satisfaisant avec 30% des malades qui vont très bien et globalement ça marche chez 2/3 des patients. Non seulement les patients retrouvaient une vie normale mais il y a un deuxième truc qui a été totalement phénoménal : c’est la première fois qu’on arrivait à bloquer la destruction ostéo articulaire. Quand on faisait des radios régulièrement au patient, on n’a pas un seul trou en plus! C’est le premier médicament qui arrive à le faire et ça montre bien le rôle du TNF alpha dans la cascade qui mène vers la destruction ostéo articulaire. On a présenté le coté génial. Maintenant on va parler du coté un peu moins génial. Quelques exemples quand on utilise des Ac anti cytokines et qu’on oublie un peu les fondamentaux, les basiques. On utilise des souris TNF -/- (pas la transgénique parce que la transgénique fait la PR, mais celle qui se ferait trop traiter par anti TNF alpha) : elle n’exprime pas de TNF alpha. Si on infecte cette souris par la tuberculose, elle ne peut pas former de granulome pour contenir l’infection tuberculeuse, et la souris décède de tuberculose invasive. Donc ça c’était le modèle animal. Et quelques mois après le début du traitement, de la commercialisation hors essai clinique des anti TNF alpha, on a vu apparaître des réactivations de tuberculose sous anti TNF alpha. En effet cette cytokine est une cytokine importante de l’immunité innée qui joue un rôle dans la formation du granulome pour contenir la tuberculose. Le prof a dit qu’il insistait sur ce qu’il fallait retenir. 1er message : TNF alpha, cytokine importante peut être ciblée par des médicaments et dont le traitement est actif dans la PR, la maladie de Crohn et la recto colite. Ce qui est amusant c’est qu’il y a très peu de tuberculose par traitement par récepteurs solubles. En effet la plupart des tuberculoses sont sous traitement par Ac monoclonaux anti TNF alpha et très peu sous récepteurs solubles du TNF alpha. De nombreux travaux sont en cours pour essayer de trouver la différence, pourquoi il y a plus de tuberculose quand on utilise un monoclonal ? Peut être que l’affinité du TNF (notamment le TNF des membranes) est plus importante et on bloque encore plus le TNF membranaire des macrophages et donc c’est pour ça qu’on a encore plus de tuberculose sous Ac monoclonal. Les autres indications : il y a le psoriasis, la maladie de Crohn et un grand groupe de rhumatisme inflammatoire très fréquent qui s’appellent les spondylarthropathies. Conclusion Ces médicaments sont largement utilisés avec des millions de patients qui ont déjà été traités. Le problème est : est ce qu’il y a une augmentation du risque d’infection sévère, du risque de cancer, de lymphomes ? Pour l’instant il y a une certaine augmentation du risque des infections, notamment des infections des voies aériennes supérieures et quelques infections opportunistes mais il n’y a pas de données sur une augmentation du risque de cancer ou de lymphome. Cela fait 7 ans que les patients sont traités et on les surveille de très près. Il faut aussi s’imaginer que ces traitements sont suspensifs, c'est-à-dire que les patients re-sécrètent leur TNF et il y a une rechute de la maladie quand on arrête de donner de l’anti TNF alpha. C’est exceptionnel dans ces maladies chroniques qu’on commence un traitement et qu’on l’arrête, ça peut arriver mais c’est très rare. Donc il faut savoir quelle est la tolérance à très long terme du blocage du TNF prolongé. II/ IL17 On va parler un peu de l’IL17. L  a conception ancienne de Th1, Th2 :Th1 sert à contenir les infections intra cellulaires, Th2 sert à se défendre contre les infections parasitaires. Quand il y a un excès de Th1, on produit trop de granulome comme par exemple la sarcoïdose, et quand on fait un excès de Th2 on est trop allergique. Voici l’immuno jusqu’à il y a 5-6 ans. Et quand on avait une maladie inflammatoire, que ce soit la SEP, la PR, la maladie de Crohn, c’était toujours extrêmement simple : le monocyte ou le macrophage présentait l’antigène au lymphocyte T, en lui présentant il fabriquait de l’IL12 et après le lymphocyte T et le lymphocyte NK fabriquaient de l’interferon gamma (IFN gamma). C’était le modèle Th1 classique et tout s’expliquait par un excès de Th1 dans la plupart des maladies. Cette théorie marchait bien dans le modèle de la SEP ou on injecte un peptide de la myéline (MOG) à des souris et on peut leur déclencher cette maladie du système neurologique. Structure IL12/IL23  L’IL12 est composé de 2 sous unités : p40 et p35. Lorsqu’on essayait d’induire la maladie chez des souris qui n’exprimaient pas p40, elles n’étaient pas malades. Donc cela correspondait bien au modèle de l’IL12, IFN gamma maladie.Ce qui aurait du déjà les surprendre (mais ça n’embêtait personne), c’est que si on dit que la SEP est liée à un excès d’IFN gamma, pourquoi est ce que chez les souris qui sont IFN gamma -/- (c'est-à-dire qu’elles ne peuvent pas sécréter d’IFN gamma) on leur injecte du peptide de myéline et elles font davantage de maladie. C’était un peu bizarre. On va voir l’explication. En fait l’IL23 partage la même sous unité p40 qu’IL12, elle est fabriquée aussi par les cellules présentatrices, les monocytes, les macrophages, et elle se fixe sur un autre récepteur avec une sous unité commune et la fixation sur le récepteur produit la synthèse par les lymphocytes T de l’IL17. Et c’est quasiment la seule cellule à pouvoir sécréter de l’IL17 (il y en a quelques unes qu’on va voir) d’où le surnom d’une nouvelle population après Th1, Th2, T régulateurs : les Th17. Si on reprend le modèle de la SEP : comment ça marche ? C’est extrêmement plus dépendant de l’IL23 que de l’IL12. Si on prend des souris qui sont KO pour la sous unité spécifique de l’IL23 qui est p19, on n’arrive pas à induire la maladie et par contre si on prend des souris qui n’exprime pas la sous unité propre de l’IL12, elles font une SEP, elles secrètent pleins d’IL17. Les IL17 sont fabriquées surtout par les lymphocytes T, par les NK. C’est une cytokine qui est très pro inflammatoire qui entraîne la sécrétion de nombreuses autres cytokines, chémokines, métalloprotéases, activent les lymphocytes T, fait maturer les cellules dendritiques. Il faut savoir que les Th17 ne sécrètent pas que de l’IL17, ils secrètent aussi du TNF alpha, de l’IL6, du GM-CSF… Ce qui est tout à fait étonnant, c’est si on essaie de comprendre comment un T CD4 naïf peut en présence d’un antigène devenir plutôt un Treg ou un T très inflammatoire comme un Th17. On a donc des CD4 naïfs qui vont se polariser et qui vont devenir ou Th1, Th2, Treg ou Th17. En fait il y a une cytokine qui est très importante à la fois pour maturer les T regulateurs ou pour maturer les Th17, c’est le TGF bêta. Le TGF est très important pour maturer Th17. Mais il faut une autre cytokine. En effet, un peu de TGF sur des CD4 naïfs, ça ne va pas faire du Th17, ça va plutôt faire du Treg. Donc le TGF est important mais il faut une autre cytokine. Une étude a été faite récemment pour découvrir quelle était cette autre cytokine. C’est l’exemple des souris qui développent une polyarthrite, c'est-à-dire les souris mutées pour Zap-70. Zap 70 joue un rôle dans la signalisation du récepteur du TCR, donc ces souris ont plein de cellules Th17 dans les articulations. Quand on élève ces souris dans un milieu stérile, sans germe, elles ne développaient pas la maladie (ça c’est souvent vrai dans pleins de modèles animaux, vous avez un super modèle de maladie auto immune mais vous l’élevez dans des conditions stériles, il ne développe pas de maladie auto immune, ce qui montre que pour pouvoir déclencher une maladie auto immune il ne faut pas seulement un fond génétique, il ne faut pas seulement une population de cytokine, mais il faut certainement une stimulation de l’immunité innée qui est déclenchée par le fait que vous les élevez dans une cage sale, avec pleins de souris…). Ca suggérait qu’il y avait quelque chose dans le fait de les élever dans des cages normales qui aidait au développement de la maladie. Ensuite ils ont essayé de faire des croisements pour savoir quelle molécule de l’immunité innée était importante au développement des Th 17.
Ni IFN gamma, ni le TNF alpha ne sont responsables de l’immunité innée pour provoquer la polyarthrite.
En fait il y a une balance extraordinaire : on prend un CD4, on lui met du TGF bêta seul et on peut induire la maturation de T régulateurs. On se met en situation chez l’homme : il y a certains facteurs de prédispositions génétiques et on a une infection quelle qu’elle soit, il y a un environnement pro inflammatoire, il y a de l’IL6 qui est fabriquée et on va polariser les T CD4 naïfs : au lieu de devenir des Treg, ils vont devenir des Th17 grâce à TGF bêta + IL6. Il faut retenir qu’il y a des applications dans le domaine thérapeutique qui arrive à grand pas. Il va y avoir des anti IL17, il y a des boites pharmaceutiques internationales qui ont commencé des essais. Il y a déjà eu des essais cliniques avec la sous unité p40 (qui correspond à la sous unité commune entre IL17 et IL12) dans la maladie de Crohn qui ont montré que c’était un médicament tout à fait intéressant. On va voir arriver des anti IL17 mais il n’y a pas encore de données. III/ IL6 Ca va nous permettre de parler de l’IL6 qui est une cytokine de l’immunité innée donc on quitte le domaine du Th17.  Il existe des inter régulations avec les différents populations Th1, Th2, Th17, Treg et tout le jeu sera d’avoir un équilibre. Il faut de l’IL6 pour avoir des Th17. Que nous apprend l’IL6 ? Est ce que c’est une cible intéressante dans les maladies ? IL6 est une des plus vieilles cytokines avec le TGF beta. Le prof pense que si on fait l’arbre généalogique des cytokines, les dinosaures en sécrétaient déjà ! IL6 a une action pro Th17 et si ça ne suffisait, il inhibe la suppression des Treg. Quand il y a beaucoup d’IL6, il y a beaucoup d’inflammation puisqu’on mature plus de cellules inflammatoires et qu’on diminue les cellules anti inflammatoires. C’est une cytokine fabriquée par toutes les cellules. Autant l’IL17 n’est secrétée quasiment que par des lymphocytes T, autant l’IL6, n’importe quelle cellule peut en fabriquer. L’IL6 est également active sur quasiment tous les types cellulaires mais toutes les cellules ne fabriquent pas du récepteur de l’IL6.Comment ça peut marcher sachant qu’il n’y a pas de récepteurs à la surface de toutes les cellules ? Le récepteur de l’IL6 a une partie transmembranaire, qu’elles ont quasiment toutes et une partie qui est une récepteur soluble. En fait celles qui n’ont pas de récepteur soluble profitent du récepteur soluble qui est sécrété par les cellules qui en fabriquent. Exemple : l’IL6 arrive, le récepteur soluble vient amener l’IL6 à la surface de la partie transmembranaire et activer la signalisation de l’IL6. Ceci explique que l’IL6 puisse agir sur tous les types cellulaires. Le récepteur de l’IL6 fait partir de la famille des récepteurs JAK STAT comme la plupart des cytokines. C’est un super facteur de survie des lymphocytes B. On va terminer sur les facteurs qui activent les lymphocytes B. Pendant longtemps on a dit que c’était les lymphocytes T qui étaient le plus impliqués dans les maladies auto immunes. Maintenant il y a un renversement de mode, et on dit que tout (ou quasiment) est lié au lymphocyte B. Bon, comme toujours en immunologie, il y a un peu de cellules B, un peu de cellules T, un peu de cellules dendritiques, un peu d’immunité innée et un peu d’immunité adaptative. Donc l’IL6 favorise la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la sécrétion d’anticorps. C’est comme pour le TNF alpha, dans les modèles animaux, lorsqu’on fait des souris qui sur expriment l’IL6, elles font une polyarthrite, et on a testé d’abord les anti IL6 sur les souris et ça marchait très bien. Si on dose l’IL6 dans le sérum ou dans le liquide articulaire des gens qui ont une polyarthrite, il y a une augmentation de l’IL6. Il y a eu un premier essai il y a 14 ans des anti IL6 où l’anticorps n’était pas tout à fait au point ce qui fait que le blocage était assez modeste et l’effet assez dérisoire. Mais c’était le premier essai qui avait été fait. Donc pour mieux bloquer l’IL6, il vaut mieux faire un anticorps anti « partie soluble du récepteur de l’IL6 », ça bloque beaucoup mieux que le premier anticorps qui avait été fait qui bloquait la cytokine elle-même. Il s’agit donc d’un anticorps anti récepteur. Donc voilà, avec une molécule qui est en train d’arriver, qui n’est pas encore commercialisée. Dans la PR, tous les essais montrent que c’est une molécule extrêmement efficace pour diminuer l’inflammation dans le sang, le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations gonflées ainsi que le nombre de destruction articulaire. Cela montre bien que la destruction articulaire n’est pas liée à une cytokine : qu’on bloque l’IL6, le TNF alpha ou qu’on détruise par exemple des lymphocytes B, on arrive à bloquer la progression radiologique. Autre message du prof : ne vous laissez pas embobiner, c’est très simple de mettre une cytokine au centre d’une diapo et mettre pleins de flèches, de trucs qui clignotent et de dire que c’es une cytokine vachement importante. Mais ce n’est pas comme ça que ça se passe. Il faut regarder si c’est fait dans un modèle animal, dans quel modèle animal, la reproductivité, qu’est ce qui est connu chez l’homme et rappellez vous qu’il y a des tas de mécanismes de régulation. Tout ne depend pas d’une seule cytokine. Beaucoup d’applications de l’IL6 : dans certaines types de lymphomes, maladie de Castelman, les rejets, éventuellement le myélome (une maladie hématologique maligne) Beaucoup d’indications possibles qui débordent largement le champ de la rhumatologie. Conclusion Un autre exemple, après les anti TNF alpha de blocage d’une cytokine qui est capable d’effets thérapeutiques, avec un exemple dans la polyarthrite rhumatoïde. Pour les anti IL17 il faudra attendre un petit peu. IV/ IFN On va terminer par les interférons (IFN) et l’activation du lymphocyte B. Alors ça c’est très à la mode ! Et avec des choses qui sont solides, intéressantes et reproduites. Il n’y a pas qu’un effet de mode ! Ce qu’on savait depuis longtemps : les interférons sont des molécules de l’immunité innée qui servent à se défendre contre les infections virales essentiellement. On a commencé à pouvoir en donner il y a à peu près 20 ans contre les hépatites virales, notamment l’hépatite virale B ou C. On s’est rendu compte que les patients traités par interféron pour leurs hépatites pouvaient développer des maladies auto immunes très variées (cas de thyroïdes auto immunes, cas de sclérose en plaque, des cas de dépigmentation…). A partir de ce moment là on s’est dit que l’IFN devait jouer aussi un rôle activateur, inducteur d’auto immunité. Le problème c’est que l’on avait peu de moyens : c’est une cytokine qui a une durée de vie très courte et les dosages ELISA de ces cytokines dans le sang ne sont pas du tout au point. Quelques nouveautés de l’intérêt de l’IFN dans le lupus. Le lupus est une maladie fréquente qui touche les femmes jeunes, qui est responsable d’une éruption sur les zones exposées au soleil, d’une atteinte des articulations, rénale, neurologique. C’est une atteinte qui peut être grave et pour laquelle on cherche des moyens de prédire l’évolution de la maladie. On s’est rendu compte récemment qu’on pouvait prévoir le risque de rechute de la maladie simplement en regardant le niveau d’expression des gènes induits par les IFN. Ce n’est pas quelque chose de révolutionnaire mais c’est un petit plus pour suivre ces patients. Auparavant on avait montré que lorsqu’on étudie par puces à ADN l’expression des gènes des patients (adultes ou enfant) il y avait une « signature interféron » : c'est-à-dire qu’il y a une augmentation de l’expression de tous les gènes induits par les IFN dans le lupus pédiatrique et adulte. On va pouvoir utilisé le dosage de certaines protéines induites par les IFN pour prédire le rythme de rechute ou le risque de poussées de maladie chez les patients ayant un lupus. Ce qui est plus bouleversant, ce sont les résultats il y a 6 mois d’un traitement anti IFN. Bloquer cette cytokine est assez courageux : en effet l’IFN est une molécule très importante pour se défendre contre toutes les infections virales. Si quelqu’un avec un traitement anti IFN croise un patient atteint de zona, ou alors faire une varicelle sous anti IFN, ce n’est pas très bien mais c’est aussi ce dont on avait peur avec l’anti TNF et ça se passe plutôt bien pour le moment. On a donc les premières données d’un traitement anti IFN, parce que la seule molécule qu’on avait comme anti IFN (ça c’est une anecdote), c’est une vieille molécule qui s’appelle le plaquenil et qui a 50 ans. Là c’est un anticorps monoclonal qui va bloquer l’IFN. C’est un petit essai contre placebo. Ce qui est nouveau dans la manière de présenter ce type d’essai (et il faut qu’on se familiarise avec si on veut faire de l’immunologie), c’est de montrer la modification des gènes induits : ils ont montré que leur anti IFN était bien un anti IFN. Or comme le dosage dans le sang de l’IFN n’est pas terrible, ils ont fait des puces à ADN dans le sang des malades sur tous les gènes et ils ont montré que la signature interferon était abolie sous anti IFN. Donc première chose : leur anti IFN bloque bien l’IFN. Ensuite il y a une efficacité clinique qui est encourageante dans ce premier essai, qui est à confirmer sur davantage de malades. Le fait de bloquer l’interféron diminue l’activité de cette maladie. Cela diminue la nécessité de prendre de la cortisone etc… Là aussi on a un faisceaux d’arguments depuis 30 ans pour dire que l’IFN joue un rôle dans l’admission de maladies auto immunes, ensuite on a eu du mal à le doser, ensuite on a su montrer que c’était augmenté par les puces à ADN, et enfin comme on a montré que c’était augmenté, on a penser que c’était la peine d’essayer de le bloquer avec des premiers essais tout récents qui ne sont pas publiés encore et qui sont probablement les traitements de l’avenir. La maladie de Gougerot Sjögren Le prof ne peut pas s’empêcher de nous parler de sa maladie préférée, qui est un super modèle de maladie d’auto immunité, qui s’appelle le syndrome de Gougerot Sjögren (SGS), qui est un petit cousin du lupus. Ce sont des patientes qui ont avant tout une sécheresse des muqueuses (oculaire, buccale, nasal), qui les gène beaucoup, elles présentent une asthénie et des douleurs partout. Dans 1/3 des cas elles peuvent avoir comme dans un lupus une polyarthrite, une atteinte de la peau, des reins, des nerfs, du cerveau. C’est une maladie assez fréquente. Quand les patientes viennent pour un diagnostic, on fait une biopsie des glandes salivaires sous anesthésie locale et ensuite on peut utiliser la biopsie pour faire de la recherche et nous avons accès à l’organe cible. En effet, dans cette maladie encore, le sang est un mauvais reflet. Dans cette maladie, nous avons accès à l’organe cible car l’immunité est dirigée contre les cellules épithéliales des glandes salivaires. Pendant sa thèse, le prof a étudié les profils d’expression des gènes des glandes salivaires. Ils prenaient les malades qui venaient avec la bouche sèche, les yeux secs, mal partout, ce qui peut être une maladie auto immune comme un SGS ou bien qu’on prend des médicaments qui assèchent ou qu’on est un peu déprimé ou fatigué. Il a donc eu une population de vrais malades qui avaient les critères de la maladie et qui ont des Ac, un infiltrat lymphocytaire dans les glandes salivaires et des gens qui avaient la bouche sèche mais sans Ac, sans infiltrat. Puis, la technique des puces à ADN permet d’étudier l’expression de 10 000 gènes. 1. On demande à l’ordinateur de classer, de faire le diagnostique à la place du médecin, sans dire qui est malade ou qui n’est pas malade. L’ordinateur classait pas mal : sauf un témoin qui se retrouvait au milieu des malades. Le prof ne sait pas pourquoi, ils ont essayé de reconvoquer cette patiente pour voir si elle n’avait pas développer la maladie mais elle a refusé de revenir. 2. Ils ont retrouvé la même signature interféron dans cette maladie que dans le lupus avec une induction de pleins de gènes induits par les interférons, pleins de gènes de l’immunité innée.  Deux gènes normalement induits par les IFN mais diminués : CCL-18 et SOCS-3 qui ont un rôle de rétrocontrôle négatif d’IFN. Tout concordait : il y a une diminution des inhibiteurs des IFN, et une augmentation de tous les gènes induits par les IFN. Pour conclure : il y avait in excès d’IFN dans les glandes salivaires accessoires, et la cellule qui produit le plus d’IFN notamment en cas d’infections virales, c’est la cellule dendritique plasmacytoïde. On a pris d’autres glandes salivaires de d’autres malades, on est allé voir si il y avait ces cellules dendritiques plasmacytoïdes et effectivement on en a retrouvé que chez les malades et jamais chez les témoins. IFN joue un rôle dans cette maladie et ça remet un peu au neuf l’idée que certaines maladies auto immunes comme celle-ci pourrait être favorisé par les infections virales. On pourrait imaginer que quand il y a certaines facteurs de prédisposition comme par exemple sécréter un peu trop d’IFN en réponse à une stimulation, lorsqu’on va être soumis à une infection virale, on peut développer une maladie auto immune. Comment marche le rôle pathogène des IFN ? L’IFN joue sur toutes les cellules, et notamment sur le lymphocyte B. L’IFN aide à survivre le lymphocyte B, à produire des Ac en induisant une cytokine qui devient une nouvelle cible thérapeutique qui s’appelle BAFF (B cell activating factor des TNF family). Cette molécule joue un rôle fondamental dans la survie du lymphocyte B, et elle favorise mieux la survie du lymphocyte B autoréactif que du lymphocyte B alloréactif. Pour voir le rôle de cette molécule : c’est toujours la même chose. On utilise des modèles animaux : un modèle transgénique qui fait une super maladie auto immune et un super papier qui annonce l’arrivée d’une nouvelle cytokine non seulement dans le champ de la recherche mais potentiellement de la médecine. Cette souris était très intéressante : elle faisait plein de chose ! Elle ne faisait pas uniquement une polyarthrite rhumatoïde mais elle faisait aussi des signes de lupus, du SGS avec un infiltrat cellulaire, et surtout elles avaient un risque augmenté de lymphome. Ce risque augmenté de lymphome (= cancer des ganglions) existe réellement au cours des maladies auto immunes : il y a un peu plus de lymphomes dans les maladies auto immunes comme si il y avait un lien avec le fait d’avoir des lymphocytes B stimulés en permanence par des auto antigènes qu’on a souvent du mal à identifier. Au bout d’un certain temps, il y a un échappement, il y a des mutations qui arrivent et on a un lymphome. Ces souris là, quand on leur donnait des inhibiteurs de ces cytokines, étaient guéries. Et quand on croisait ces souris qui sur exprimait le TNF avec des souris qui n’exprimaient pas le TNF (qui est une cytokine importante pour la défense contre les lymphomes) donc des transgéniques BAFF x KO TNF, elle faisait encore beaucoup beaucoup plus de lymphomes. Ensuite le maître du prof qui a montré qu’il y a une élévation du taux de cytokines dans le sang des patients qui ont un SGS par rapport à des témoins. Ils ont également montré qu’il y avait une surexpression de cette cytokine dans l’organisme, dans les glandes salivaires par rapport à des patients qui ont par exemple une sarcoïdose (qui peut être caractérisé par un syndrome sec aussi). Le taux de BAFF est aussi augmenté dans le lymphome, c'est-à-dire que indépendamment des maladies autos immunes, chez les patients qui ont un lymphome, les patients qui ont un taux élevé de BAFF ont souvent un pronostic moins bon. C’est donc une cytokine qui pourrait être à la jonction entre auto immunité et lymphome. On commence à avoir des données sur des traitements anti BAFF, cette cytokine induite par l’IFN va stimuler les lymphocytes B. On a un monoclonal anti BAFF. Il y a aussi un récepteur soluble qui est en cours d’essai et un autre recepteur soluble TACI également en cours d’essai. Les premières données sur l’anti BAFF dans la PR : Le pourcentage de répondeur n’est pas phénoménal. Ce ne sera probablement pas le traitement de choix de la PR. Ceci dit, on a dit que la PR était plutôt une maladie dépendante du TNF alpha ; il y a une espèce de balance croisée entre TNF et IFN, c'est-à-dire dans les maladies très dépendantes du TNF, il y a en général assez peu d’IFN et quand on donne des anti TNF, on augmente la réponse IFN. L’anti BAFF a l’air de marcher un peu dans la réponse à la PR. Là ou ça a l’air de vraiment bien marcher, c’est dans le lupus (maladie ou il y a beaucoup de maladie lymphocytaire B), où il y a un premier essai contrôlé qui montre sur pas mal de patients qu’il y a une efficacité clinique dans le lupus. Conclusion Voilà quelques exemples sur le fait que l’étude des cytokines est passée clairement dans le domaine de l’application thérapeutique. Tous les jours, dans les hôpitaux on donne des traitements anti cytokines. Il n’en reste pas moins vrai qu’on ne peut pas dire qu’une cytokine joue un rôle unique exclusif et expliquer toute la physiopathologie d’une maladie bien précise, c’est vraiment plusieurs cytokines et les médiateurs cellulaires qui sont importants. |
similaire:
 | | «velcro» comme dirait Kais). Ils peuvent être atteints au cours de pathologies auto immunes ( : auto Ac contre ces structures), avec... | |
| | ||
| | ||
|  | ||
| «Chorée de Huntington» est inexacte : la chorée (mouvement anormal involontaire) n’est qu’un symptôme de la maladie de Huntington,... | |