Définies par une récente famille de médicaments dérivés de molécules biologiques produites par l’organisme
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| Biothérapies des MICI Définition : Définies par une récente famille de médicaments dérivés de molécules biologiques produites par l’organisme. Intérêt de la question : Apport incontestable dans le pec des MICI Elargissement du ttt des formes graves (CAG) sauvant de la colectomie 2 grandes questions : stratégie thérapeutique top down, utilisation associée des autres immunosuppresseurs avec les risques de lymphome hépato splénique. Utilisation à long terme ? Physiopathologie : Les MICI résultent d’une activation chronique du système immunitaire muqueux sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux. Tumor necrosis factor alpha est une cytokine pro inflammatoire, elle est augmentée dans le sang, les selles et la muqueuse intestinale au cours des MC et de la RCH. Le blocage de celui-ci par les anti TNFα a prouvé sont efficacité dans le traitement des MICI. L’infliximab (Remicad®), un anticorps chimérique monoclonal anti TNF α (humain 75% et murin 25%) est le premier traitement « biologique » des MICI. Il s’agit d’une IgG1 composée d’un fragment constant humain et de séquences variables murines. Les autres molécules anti TNF qui ont démontré leur efficacité : adalimumab (Humura®) anticorps monoclonal humain et certolizumab (Cimzia®) anti corps humanisé pégylé. Nous présenterons d’abord l’infliximab, chef de file avec ses indications, son mode d’utilisation ses risques, la surveillance du ttt Infliximab : Première fois utilisée pour la MC en 1995 Son apport est spectaculaire : - diminue le recours à la chirurgie - réduit le nombre d’hospitalisations - sevrage en CTC et cicatrisation endoscopique - améliore la qualité de vie des malades - rémission durable de la maladie dans un tiers des cas Indications pour la MC: traitement de la MC active, sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un corticoide et/ou un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est CI ou mal toléré et le ttt de la MC fistulisée après echec du ttt par ATB, drainage et immunosuppresseurs. (Targan et al, ACCENT I, Present et al, ACCENT II) seul anti TNF pour cette indication Concernant le ttt d’entretien de la MC : chez les sujets ayant répondu à un ttt d’induction et réfractaires ou intolérants à un ttt d’entretien par immunosuppresseurs et chez les corticodépendants après echec des immunosuppresseurs. (ACCENT I et II) Seul anti TNF pour cette indication Indication dans la RCH : depuis le 28 fev 06 : AMM en Europe pour la RCH active, modérée à sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un ttt conventionnel comprenant un corticoide et un analogue des purines (AZA ou 6 mercaptopurine), ou lorsque ce ttt est CI ou mal toléré. (ACT-1 et ACT-2) Dans les formes sévères : alternative à la ciclosporine dans les colites aigues graves. Autres indications : (résultats d’études controlées plus modestes) Efficace dans la MC pédiatrique (permet d’éviter le retard de croissance induit par les corticoides), dans les arthrites périphériques, les spondylarthropathies, le pyoderma gangrénosum, la MC métastatique, les plaies périnéales après protectomie, la MC orofaciale, les uvéites antérieure et postérieure, la MC oesophagienne, les complications après anastomose iléo anale, les manifestations neurologiques. Faibles résultats dans les colites indéterminées. Effets indésirables : - Réactions immédiates et retardées à la perfusion. Immédiate (15%), de type anaphylactoïde (bouffées de chaleur, prurit, rash, fièvre avec frissons, céphalées, douleur thoracique, dyspnée). Plus fréquente lorsqu’il existe des Ac anti infliximab, plus faible chez les patients sous immunosuppresseurs. CAT : Arrêt temporaire de la perfusion, Atarax®, corticoides IV, reprise de la perfusion à un débit plus faible. Atarax® et prednisolone avant la perfusion suivante. CI la poursuite de l’infliximab Nécessité de disposer d’un matériel de réanimation à proximité du patient Une réaction immédiate n’est pas une CI à la poursuite du ttt en dehors des cas sévères. Le recours alors à un autre anti TNF est recommandé (Adalimumab) 2 à 3% de réaction retardée.(polyarthralgies, prurit, urticaire, œdème du visage, des mains, céphalées, dysphagie). Cela CI la poursuite des anti TNF La survenue des Ac anti infliximab est associée à un risque accru de réaction à la perfusion et à un risque de baisse d’efficacité de l’infliximab Cela explique la poursuite des immunosuppresseurs au cours des perfusions d’infliximab même si ceux-ci ont été précédemment inefficaces. - Lupus induit : 44% développent des ACAN et 22% des Ac anti DNA double brin. Un faible taux de patient développent un lupus clinique. En dehors de ces cas, il n’est pas indiqué de stopper les perfusions d’anti TNF. - Démyélinisation : 1 cas. CI en cas d’ATCD personnels ou familiaux de SEP - Infections : respiratoires hautes et urinaires, quelques pneumopathies ou sepsis graves. Cause la plus fréquente de décès par infliximab. Sa prescription doit être reculée en cas d’infection non contrôlée. Tuberculose avec un délai médian de survenue de 12 semaines (40% de formes extra pulmonaires (miliaires, ganglionnaires, pleurales, péritonéales)). Elle peut survenir pendant un ttt anti TNF et jusqu’à 6 mois après son arrêt La conduite à tenir est préconisée par l’AFSSAPS concernant l’IDR et ses résultats Autres infections opportunistes comme les histoplasmoses, pneumocystoses, listérioses, aspergilloses parfois mortelles. Globalement : 3 à 4% d’infections sévères. - Néoplasies : 12 cas de lymphome T hépatospléniques décrits sous infliximab chez des patient sous azathioprine ce qui fait réfléchir sur la durée d’association avec l’azathioprime. - Insuffisance cardiaque : aggravation chez les patients de stade III-IV d’où utilisation avec grande prudence. - Décès : un patient sur 1000 : facteurs de risque : age> 50 ans, MC grave, CTC ou IS associé, co morbidité, prescription hors AMM. En pratique : - Bilan préthérapeutique : Interrogatoire (ATCD infectieux, contage tuberculeux, zone d’endémie, vaccination BCG, résultats des précédents IDR), Examen clinique à la recherche d’un foyer infectieux (dentaire, ORL, cutané) Biologie : NFP (risques de thrombopénie, leucopénie), EPP (recherche de pathologie lymphoproliférative), enzymes hépatique (toxicité hépatique) Sérologies VHB, C, VIH, EBV, CMV réalisées selon les centres, βHCG, bilan hépatique IDR à la tuberculine et RP. Toute induration de l’IDR > 5mm (AFSSAPS): avis pneumo et Rifanah® 2cp/j au moins 3 mois. Début de l’infliximab après 3 semaines de ttt. En cas de tuberculose maladie : rifampicine isoniazide pendant 3 mois Intérêt futur du Quantiferon dans le dépisatge à la place de l’IDR même chez les immunodéprimés - Frottis col utérin car risque de cancer du col ? - Posologie : 5mg/kg. Si l’effet du ttt d’entretien diminue : passer à 10mg/kg ou raccourcir les interdoses (toutes les 6 voire 4 semaines) - Traitements associés : AZA, 6 mercaptopurine, méthotrexate : effet bénéfique observé jusqu’à 54 semaines, meilleur tolérance, baisse des Ac anti infliximab. Même en cas d’échec antérieur avec cet immunosuppresseur. Maintien à long terme non systématique (6 mois). (8 cas de lymphomes T hépatospléniques ?) - Traitement d’induction : S0, S2, S6 puis traitement d’entretien toutes les 8 semaines : meilleur qu’un traitement à la demande, les concentrations sanguines considérées comme thérapeutiques pendant 8 semaines. On ne sait quand arrêter les perfusions. Possibilité de sevrage tout en continuant les IS ? - Surveillance : interrogatoire, examen clinique, NFS, enzymes hépatiques, CRP Frottis cervical annuel Consultation dermatologique annuelle Revoir le malade 15 puis un mois après le début du ttt puis tous les mois pendant 3 mois puis tous les 3 mois au long cours (anti TNF par voie SC) - Efficacité : 30% des patients ne répondent pas à l’infliximab. Facteurs de bonne réponse : âge jeune, localisation colique, ttt IS associé, pas de tabagisme, CRP élevée. Obtention d’une cicatrisation endoscopique - CI en cas de grossesse ou d’allaitement mais il n’y a pas d’indication d’avortement thérapeutique si une grossesse survient sous traitement et une discussion au cas par cas en cas de nécessité. Pas d’effet thératogène reconnu. - Vaccins vivants atténués CI. Attendre l’arrêt de 3 mois d’infliximab avant de pouvoir faire un vaccin vivant - Cout efficacité : Perfusion chère mais ce ttt entraine une diminution des hospitalisations. Adalimumab (Humura®) : Ac totalement humanisé. Efficacité prouvée dans le ttt d’induction et d’entretien de la MC luminale active (CLASSIC et CHARM) AMM dans cette indication. Efficace dans la MC fistulisée (CHARM) à confirmer. Peut aussi permettre de rattraper les échecs de l’infliximab. Quelques données préliminaires dans la RCH Schéma d’administration : 80mg à S0, 40mg à S2. Voire 160mg en 4 injections par jour ou 2/j sur 2 jours si efficacité rapide demandée. Puis 40mg toutes les 2 semaines Associé aux corticoïdes. Certolizumab (Cimzia®) : Ac humanisé pégylé. Pégylé donc de demi vie plus longue. D’où réduction des intervalles d’injection Moins immunogène que l’infliximab et administré en SC. Peut permettre de rattraper les échecs de l’infliximab. Efficacité significative sur la rémission vs placebo. Non étudié dans les LAP Que faire en cas de perte d’efficacité ou d’intolérance aux anti TNF ?: Raccourcir les injections à 2 semaines si les symptômes apparaissent à 6 semaines ou augmenter la dose à 10mg/kg en cas de symptômes entre. Pour l’adalimumab : raccourcir les injections à 2 semaines Faire une coloscopie si il existe une discordance entre symptômes et biologie En cas d’intolérance, changer d’anti TNF Quand arrêter le traitement anti TNF ? Il n’y a pas actuellement d’étude pour le dire. Mais les experts s’accordent à dire qu’il faut le poursuivre au-delà sans préciser combien de temps Faut’ il systématiquement associer un IS (AZA, MTX) aux anti TNF ? Réduit significativement la formation d’Ac anti infliximab La survenue de 12 cas de lymphome T hépatosplénique plaide pour le non. Les experts pensent associer l’infliximab avec de l’azathioprime pendant 6 mois et d’arrêter l’AZA et pour les 2 autres anti TNF, les donner en monothérapie Quelle chronologie d’administration ? - Stratégie top down (infliximab et AZA) (vs step up): Avis divergeants. : Trop d’un coup car on ne sait quand arrêter les anti TNF et risque infectieux et de néoplasie Par contre semble plus efficace en terme clinique et de cicatrisation endoscopique Plutôt réservé aux mauvais prognostics: âge < 40ans lors du Dc, LAP, CTC dès la première poussée. Et patients ASCA+, NOD2+ ? Quel anti TNF choisir en première intension ? Difficile de répondre à cette question, la comparaison étant trop difficile en fonctin de l’histoire thérapeutique différente de chaque patient précédant la mise sous anti TNF. Il faut savoir que tous les anti TNF sont immunogènes Les risques infectieux sont les mêmes Quant au mode d’administration : l’infliximab en IV toutes les 8 semaines ou l’adalimumab en SC toutes les 2 semaines, le choix est différent selon les patients. Conclusion : Apport indéniable dans la prise en charge des MICI. Bien connaître ses précautions d’emploi afin de minimiser les risques infectieux potentiellement graves, en particulier la tuberculose Des questions en suspens : Association aux immunosuppresseurs, durée de traitement, stratégie top down, choix de l’anti TNF, importance ou non de l’obtention d’une cicatrisation complète endoscopique. |
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