Maladies liees au deficit des canaux ioniques : exemple de la mucoviscidose
télécharger 47.66 Kb.
|
| MALADIES LIEES AU DEFICIT DES CANAUX IONIQUES : EXEMPLE DE LA MUCOVISCIDOSE I. La mucoviscidose A. Historique Au moyen-âge, on voyait que les bébés à la sueur salée mourraient précocement. En 1936-38 on a une première description scientifique. On parlait de bronchectasie associée à une fibrose kystique du pancréas. En 1953, on a décris les anomalies électrolytiques au niveau de la sueur. On a ensuite eu le développement des outils de biologie moléculaire permettant : En 1985 la localisation du gène sur le chromosome 7 En 1989 on a l'identification du gène CFTR :
B. Définition et généralités Le terme mucoviscidose vient de la contraction des termes mucus et visqueux. (Cystic fibrosis pour les anglosaxons) 1. Définition La mucoviscidose est une maladie génétique héréditaire létale due à une mutation dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) C'est une maladie autosomique récessive. Une maladie autosomique récessive nécessite que les 2 allèles de la maladie soient mutés pour que la maladie se manifeste. Ainsi sur des individus homozygotes sains, l'enfant aura une chance sur 4 d'avoir la maladie. 2. Epidémiologie C'est la maladie génétique la plus fréquente dans la population caucasienne. Elle touche 1/4 500 naissances. On a une répartition géographique/ethnique qui diffère. Au niveau des hétérozygotes sains on a 1/25 individu qui est touché. L'espérance de vie à la naissance est de 47 ans, mais l'âge moyen du décès est de 24 ans. C. Manifestations cliniques C'est une maladie multisystémique, multiviscérale. Elle atteint plusieurs organes (poumon, foie, pancréas, intestin, tractus génital, glandes sudoripares). 1. Atteintes respiratoire C'est la cause première de morbidité. On a des bronchopathie chronique obstructive due au mucus épais et visqueux. On a en plus des infections répétées puis chroniques. Ces infections vont entraîner des inflammations donc des dommages oxydants entraînant la destruction des voies respiratoires. 2. Atteintes digestive, nutritionnelle On a une insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) On peut avoir une obstruction intestinale au niveau de l'iléus méconium. On peut avoir des atteintes hépatobiliaire (Hépatomégalie, insuffisance hépatique, cirrhose) 3. Atteinte génital Chez les hommes on a une infertilité (98% des cas) due à une absence bilatérale des canaux déférents Chez les femmes on a une hypofertilité due au mucus cervical très épais. 4. Atteintes des glandes sudoripares On a un excès de sel dans ces glandes ce qui fait que ces patients sont très sensibles à la déshydratation. 5. Retard de croissance Ces patients présenteront un retard de croissance due à l'atteinte digestive et nutritionnelle. II. Du gène de la mucoviscidose à la protéine CFTR A. Le gène CFTR C'est un gène localisé en 1985. Il se situe sur le chromosome 7 en position 7q31.  1. Structure du gène et de la protéine C'est un gros gène de 250 000 paires de bases composé de 27 exons. Son ARNm fait 6 000 pdb. La protéine fait 1480 aa et a une taille de 175 kDa. La protéine présente 5 domaines protéiques :
On peut classifier cette protéine dans la famille des transporteurs ABC. Néanmoins, la présence de ce domaine de régulation (R) la différence des autres membres de cette famille de transporteur ABC. 2. Localisations de la protéine CFTR Cette protéine est exprimée au pole apical des cellules épithéliales des :
B. Fonctions de la protéine CFTR  1. Canal anionique Cette protéine a un rôle de canal anionique. Elle laisse passer des anions :
On a donc un passage sélectif. CFTR a une affinité grande c'est-à-dire une conductance importante pour le chlore. 2. Régulateur C'est aussi un régulateur d'autres canaux ioniques ou d'autres transporteurs. Sa régulation la plus importante est la régulation du canal ENaC qui est un canal qui permet l'entré de sodium dans la cellule. Son activité est inhibée par CFTR. Mais elle active aussi :
CTFR de par son rôle de canal anionique mais aussi de par sa régulation est le facteur limitant dans le transport transépithélial. CFTR a un rôle majeur dans le transport hydroélectrolytique. 3. Autre rôles La protéine CFTR a d'autre rôle :
Cette protéine a donc des fonctions cellulaires multiples.  C. Régulation du canal CFTR Il est régulé par l'AMPc qui va activer des protéines kinases (A et C) qui vont phosphoryler le domaine R. La phosphorylation de ce domaine R va favoriser l'hétérodimérisaion des deux domaines NBD (1 et 2). Lorsque ces domaines sont sous forme d'hétérodimères cela va favoriser la fixation de 2 molécules d'ATP. On aura ensuite l'ouverture du "vestibule" et passage des ions. D. Classes de mutations 1. Généralités A l'heure actuelle plus de 1561 ont été décrites. Ces mutations sont classées selon les effets fonctionnels des mutations dans le gène CFTR c'est-à-dire :
Lorsque CFTR n'est pas muté, son gène est transcris en ARNm exporté or du noyau et traduit en protéine qui sera maturée dans le reticulum endoplasmique. Elle doit ensuite passer par l'appareil de Golgi pour être glycosylée. 2. Les 6 classes de mutations  La classe I : On aura un défaut de production d'ARNm du à des défauts entraînant des codons stop. La classe II : On aura un transcris synthétisé en protéine mais qui aura un défaut de maturation (mauvais repliement) entraînant sa dégradation. La classe III : On a un défaut de régulation. On a une mutation sur le domaine de régulation de CFTR entraînant absence de fonction de la protéine. La classe IV : On a un défaut de la conduction de la protéine canal inhibant sa fonction. La classe V est au niveau du noyau. On aura un peu de transcrits mais l'ARNm sera très instable et donc dégradé très rapidement La classe VI : La protéine a une fonction correcte mais elle est peu stable. Elle sera donc rapidement dégradée. 3. La mutation ΔF508 C'est la mutation la plus fréquente :
On aura une délétion de 3 codons codants pour la Phe (F), en position 508. D'où l'appellation de mutation ΔF508. On aura une mutation dans le domaine NBD1. D. Relation génotype/Phénotype 1. Formes de la maladie On a une maladie qui a une grande variabilité génotypique et phénotypique (expression clinique). On aura des :
2. Corrélation entre phénotype et génotype La fonction pulmonaire, l'âge du début de la maladie et le taux de Cl- dans la sueur ne sont que peu corrélée à un génotype particulier. Néanmoins, 2 allèles "sévères" entraînent plus souvent une insuffisance pancréatique que 2 allèles "atténuées Exemples :
3. Facteurs d'influence Ainsi, d'autres facteurs peuvent moduler la sévérité et la progression de la maladie :
III. Physiopathologie A. Pulmonaire 1. Caractéristiques On a des anomalies du liquide de surface épithélial dû à des anomalies des sécrétions hydro électrolytiques.  Patient normal. En bleu on a le liquide de surface épithéliale surmonté du mucus (en jaune). Le liquide de surface épithéliale recouvre toute la partie où il y a des cils et seule l'extrémité des cils touchent au mucus. Ainsi les cils vont pouvoir battre et donc expulser le mucus qui capture tous les pathogènes, la poussière, … C'est ce qu'on appelle la clairance muco-ciliaire. On a un influx de Cl- et une inhibition du canal ENaC et donc de l'absorption de Na+. Patient atteint de mucoviscidose. La protéine CFTR ne va pas inhiber le canal ENaC on aura donc une hyperabsorption du sodium accompagné d'un défaut d'influx du chlore. On aura aussi un passage d'eau plus important, diminuant le volume du liquide de surface, augmentant la couche de mucus. Les cils vont donc baigner dans le mucus épais, visqueux. Le mouvement des cils est altéré et donc la clairance muco-ciliaire est inefficace. C'est cette absence de clairance muco-ciliaire qui est à l'origine de cette physiopathologie pulmonaire. Ce mucus va donc être un milieu très pathogène. Mutation du gène CFTR Diminution de la quantité ou de la fonction CFTR Défaut de transport ions/H20 Liquide de surface diminué Concentration en mucus Diminution de la clairance mucociliaire Obstruction par le mucus Infection bactérienne Inflammation Dommages oxydants Destruction du tissu pulmonaire 2. Le problème microbiologique Ce problème est lié à la complexité de la physiopathologie de l'infection :
On a le développement constant de la résistance aux antibiotiques 3. Infections a. Infection à S. aureus Cette bactérie peut entrainer une infection chronique Elle participe à la dégradation pulmonaire par libération de catalase mais aussi à la desquamation de récepteurs membranaires b. Infection à H. influenzae C'est souvent une infection précoce. La pathogénécité de ce germe est inférieur à celle de S. aureus b. Infection à P. aeruginosa La primo-infection se fait en moyenne entre 8 et 10 ans mais elle est possible dès les premiers mois de vie L'infection par cette bactérie est pratiquement inéluctable en cours d’évolution : plus de 95% des patients en phase terminale sont contaminés. Elle responsable en grande partie de l’aggravation de l’affection. 4. Conséquences du phénotype mucoïde On va avoir la formation de microcolonies de bactérie engluées au sein d'un biofilm. Cela va entraîner une augmentation de la viscosité des sécrétions et de l'adhérence du germe aux cellules épithéliales. La clairance ciliaire sera diminuée. On aura un échappement du germe à la réponse immunitaire (phagocytose) et une protection du de celui-ci contre l'action des antibiotiques. On aura donc une survie prolongée des germes. Le caractère mucoïde de P aeruginosa est un facteur de virulence spécifique de la mucoviscidose. L'infection est donc le problème majeur de la maladie. La colonisation microbienne chronique des principales voies aériennes conduit à une réponse inflammatoire incessante qui entraîne la détérioration progressive des fonctions respiratoires. L'infection est responsable du décès dans plus de 90% des cas. B. Digestive On aura une sécrétion de fluide diminuée (déshydratée et visqueuses). Au niveau du pancréas on aura des sécrétions concentrées avec des canaux pancréatiques obstrués. On aura donc un défaut de production d'enzymes (insuffisance exocrine). Au niveau de l'intestin, du colon on aura une hydratation insuffisance qui entraînera des constipations et des occlusions intestinales. Au niveau du foie on aura une diminution de la sécrétion des sels biliaires intra-luminal (atteinte hépatique). Cela entraînera une mal digestion lipido-protéique, une malabsorption (carences en vitamines liposolubles et en acides gras essentiels). On aura donc un retard de croissance. IV. Diagnostique et traitements A. Diagnostique néo-natal Il existe 4 types de tests :
1. Dosage de la trypsine immuno-réactive On réalise ce dosage de façon systématique. Le dosage de la trypsine immuno-réactive se fait à j3 par le test de Guthrie. Ce test se fait dans des laboratoires de biologie. Si on a un taux supérieur à 65 µg/L on réalise une recherche des principales mutations. 2. Recherche des mutations du gène CFTR Cette recherche se fait à partir du sang. Il existe des coffrets commerciaux qui recherchent les mutations les plus fréquentes. Cette recherche se fait en laboratoire de génétique ou de biologie moléculaire. 3. Test de sueur Ce test consiste en la mesure de la concentration en Cl- sur un échantillon de sueur. Ce test se fait à partir de 5 semaines dans un centre de référence. Taux (ne pas apprendre):
Le taux de Cl- dans la sueur important sera du au fait que la protéine CFTR au niveau des glandes sudoripare réalise une réabsorption de chlore. Ainsi, si la protéine est mutée, on aura un taux important de chlore dans la sueur. 4. Différence de potentiel nasal  On explore la conductance de CFTR avec différents solutés que l'on fait passer dans le nez. On place une électrode sur la peau (masse) et un sur l'épithélium nasal et on mesure le courant pendant 30 à 45 minutes. Ce test étant compliqué à réaliser on le garde pour les formes atypiques de mucoviscidose. Il se fait à partir de 6 ans. B. Diagnostic anténatal Ce diagnostique est réalisée uniquement dans les familles à risques c'est-à-dire dont un des enfants est atteint ou un des parents est hétérozygote. On réalise une étude génétique sur les villosités choriales (du cordon) à 10-12 semaines. On peut aussi doser l'activité enzymatique sur amniocentèse à 19 semaines. On peut voir l'iléus méconial sur une échographie anténatale à partir de 20 semaines. C. Circonstance de diagnostique
D. Traitements Il n'existe pas de traitement curatif, seulement des traitements symptomatologiques. 1. Prise en charge respiratoire On aura plusieurs axes de prise en charge :
2. Prise en charge digestive et nutritionnelle On donne au patient :
3. La thérapie protéique Elle va chercher à contourner les différentes anomalies et mutations :
4. La thérapie génique On va essayer de remplacer le gène défectueux (protéine normale) avant l'apparition des dommages. On utilisera pour cette technique un aérosol. Kevin CHEVALIER |
similaire:
 | | ||
 | | «hypo protéique» n’apportant moins de 50 grammes de protéines par jour. Elle touche essentiellement des pays en voie de développement... | |
| «descentes» et, le ou les canaux d'évacuation de l'air, appelés «évents». Le métal qui se solidifie dans ces canaux est séparé ultérieurement... | | |
| | «physiques» (au froid, à la chaleur, à la pression aux vibrations) intervient plus probablement l’acétylcholine (IL paraît que ces... | |
| «décongeler» l'intérieur en profondeur et de restaurer une bonne distribution du Yang Qi, indispensable pour augmenter l'immunité... | | «d'être calme et/ou attentif» que comme un trouble de «l' autorégulation» ou de «l'autocontrôle» |