Cours d’épidémio #5 pour résidents version Décembre 2007





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Cours d’épidémio #5 pour résidents version Décembre 2007


Cours d’épidémio #5 Essais clinique randomisé
Objectifs du cours :

  • Savoir définir la question de base (connaître la différence entre des études voulant montrer la supériorité vs l’égalité de 2 traitements).

  • Connaître les avantages et désavantages de la randomisation.

  • Connaître, les motivations, avantages et inconvénients menant à l’étude à l’aveugle

  • Connaître les différentes structures d ‘essais cliniques (factorielle, cross-over, parallèle et randomisation de groupe)

  • Connaître l’énoncé de CONSORT

  • Connaître les paramètres à savoir pour estimer la taille d’échantillon

  • Connaître les avantages et inconvénients à l’analyse par intention-de-traitement, per protocole ou per traitement.

  • Connaître la marche à suivre face aux données manquantes et au suivi de la compliance

  • Discuter des aspects éthiques face aux essais cliniques randomisés (comité d’éthique, consentement éclairé)



À lire :

- L’énoncé de CONSORT

- Article de Jan de Van sur la dexaméthasone dans la méningite (N Engl J Med 2002;347:1549-56.)

- Article de Lacroix sur TRIPICU (N Engl J Med 2007;356:1609-19.)

Exercices pratiques à faire avant le cours. Il s’agit d’exercices qui serviront de point de départ pour les discussions.
Question # 1

En 1988, Dr Lebel a publié un article important montrant l’effet protecteur des stéroïdes dans la méningite. (Lebel MH et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis: results of two double-blind, placebo-controlled trials. N Engl J Med 1988;319:964-971.). L’article de Jan de Gans du New England de 2002 au sujet de la dexaméthasone dans le traitement des méningites est un nouveau classique qui a ravivé le débat. Dans cette étude :

  • Quelle est la question de base ?

  • Quel type de randomisation a-t-on utilisé ?

  • Quels résultats nous permet de croire que la randomisation a effectivement distribué les patients au hasard?

  • Comment les investigateurs ce sont-ils assurés que l’on puisse savoir à quel traitement le participant était randomisé en cas d’urgence ?

  • S’agit-il d’une étude à l’aveugle et pourquoi/pour qui ?

  • Quelle est la conclusion de cette étude ?


Question # 2

Voici un extrait d’abstract :

Deltamethrin-impregnated dog collars reduce sandfly bite rates on dogs, and are effective in killing sandflies that attempt to feed. Because domestic dogs are the principal reservoir hosts of zoonotic visceral leishmaniasis, we tested whether application of dog collars could protect children against infection with Leishmania infantum, the parasite that causes the disease.
Quelle structure d’essais clinique utiliseriez-vous pour mener cette étude (factorielle, parallèle, etc..) ?

Question # 3

Un chercheur veut faire un essai clinique randomisée sur l’effet d’un médicament X sur la perte de poids chez des adolescents obèses. Quelles sont les informations nécessaires pour calculer la taille d’échantillon s’il veut comparer les pertes de poids moyennes des 2 traitements?

Question # 4

Une étude randomisée clinique vise à évaluer l’effet de l’utilisation de paramedics sur le taux de survie des patients avec arrêt cardiaque. Le primary outcome est la survie à l’urgence (mort ou vivant). Quelles sont les informations nécessaires pour calculer la taille d’échantillon ?

Question # 5

Une étude évalue le taux d’effet secondaires d’un médicament vs. un placebo. À la fin de l’étude, 20% des patients n’ont pas été compliants. Lors d’une réunion du comité de recherche, certains disent que l’on devrait évaluer les patients par intention-de-traitement tandis que d’autres suggèrent d’analyser seulement les patients ayant été fidèle au protocole. Quelle est la meilleure analyses afin d’évaluer le risque d’effet secondaire du médicament ?


Question # 6

Pour chacune des 3 vignettes suivantes au sujet de l’analgésie pour la réduction d’un paraphimosis, de quel type d’analyse s’agit-il :

  1. Une étude ou l’on randomise les patients avant la procédure et on les analyse selon le traitement qu’ils ont effectivement reçu.

  2. Une étude ou l’on randomise les patients avant la procédure et on analyse seulement ceux qui ont reçu le traitement prévu.

  3. Une étude ou l’on randomise les patients avant la procédure et on analyse selon la randomisation quel que soit le traitement reçu.



Question #7

On estime que le taux de survie à un arrêt cardiaque hors de l’hôpital est de près de 5%. Un résident projette de faire une étude sur une approche qui permettrait d’améliorer le taux de survie des patients. Sachant qu’il utilisera une erreur de type 1 de 0.05 et qu’il voudrait avoir une puissance de 90%, calculez la taille d’échantillon nécessaire si les experts estime qu’un taux de survie chez le groupe traité de 7% serait cliniquement significatif. Et si ce taux était de 10%. Comment pourrait-on baisser sa taille d’échantillon ?

Question # 8

Un médecin-chercheur propose une nouvelle étude au comité d’éthique de son institution. Lorsque questionné, le médecin affirme qu’il n’enrôlerait pas son enfant dans cette étude car il est certain que le traitement proposé fonctionne et qu’il voudrait le donner a son enfant. Le comité d’éthique devrait-il approuver ce projet. Quelles sont vos réflexions sur ce cas ?
Les essais cliniques randomisés (randomized controlled trials)
Les essais cliniques randomisés sont perçus au sommet de l’échelle des dessins d’études cliniques médicales parce qu’il s’agit de l’approche qui ressemble le plus aux études expérimentales des sciences de base. Le nombre d’essais cliniques randomisés est encore en expansion. Une recherche via Medline en fév 2005 permettait de rapatrier plus de 11 000 publications d’essai clinique en 2000 en comparaison avec 2000 publications en 1980. Les lignes qui suivent traiteront des divers aspects relatifs au bon déroulement d’une étude randomisé contrôlée.
5.1 La question à l’étude
Chaque essai clinique randomisé sert à répondre à une question bien spécifique. La détermination à l’avance d’une question claire et précise est le premier pas vers une étude bien dessinée. Idéalement, les études devraient avoir une seule question primaire à résoudre.
Une étude devrait tenter de répondre à la question la plus intéressante pour le chercheur. Ainsi, il sera parfois plus important de s’intéresser à l’effet biologique qu’à l’effet clinique d’un médicament et vice-versa. Par exemple, pour répondre à la question : « Quel est le taux de survie pour un patient s’il prend le médicament X? », il faudra exclure de l’étude les patients non-compliants au traitement. On parlera alors d’une étude d’efficacité (efficacy). Une étude d’efficacité évalue donc l’effet biologique réel du traitement. Pour répondre à la question : « Quel sera le taux de survie de mes patients si je leur prescrit le traitement X ? », on devra évaluer tous les patients et on parlera d’une étude d’efficience (effectiveness). Une étude d’efficience mesure l’effet d’un traitement lorsqu’il est appliqué dans un contexte clinique (c-à-d dans la vraie vie). On peut donc voir qu’une petite subtilité dans la formulation de la question de base peut avoir d’importantes répercussions sur la structure de l’étude. Il en découle qu’il faut bien prendre son temps afin de déterminer une question claire.
Chaque paramètre du traitement devrait être modulé en fonction de l’objectif principal de l’étude. Par exemple, une étude évaluant le taux de guérison suivant l’utilisation d’un médicament devrait utiliser une posologie standard, tandis qu’une étude visant à évaluer la sécurité d’un médicament devra utiliser le médicament aux dosages maximaux afin d’obtenir des conclusions conservatrices.
Un autre aspect important consiste à déterminer si l’on vise à démontrer une différence entre 2 ou plusieurs traitements ou l’équivalence (absence de différence). On détermine à l’aide de la valeur  (habituellement de 0.05) la probabilité de déterminer faussement que 2 traitements sont différents. On défini l’erreur  comme étant la probabilité de dire que deux traitements sont similaires alors qu’ils ne le sont pas. La puissance (égale à 1-) est la probabilité de déterminer que 2 traitements sont différents si ils le sont vraiment. Il faut beaucoup plus de patients pour démontrer une équivalence car il faut avoir une puissance élevée (0.90 et plus) et la puissance demande un nombre de patients beaucoup plus grand.
5.2 La randomisation
L’aspect le plus important des essais cliniques randomisés est la randomisation! La randomisation consiste en l’allocation aléatoire du traitement pour les participants à l’étude. Chaque participant devrait avoir un risque identique de recevoir le traitement au moment de l’inclusion dans l’étude. Les buts de la randomisation sont multiples:

- Premièrement, la randomisation contrôle pour les biais de sélection pouvant être engendré lorsque le médecin sait d’avance quel traitement sera alloué au participant avant de l’inscrire à l’étude. Certains médecins pourraient ne pas inclure un patient dans une étude en croyant que ce dernier est trop, ou pas assez malade pour se permettre que son traitement soit laissé au hasard.

- Deuxièmement, elle permet de distribuer équitablement les facteurs de risque parmi les différents groupes de traitement. Ceci permet de diminuer les biais engendrés par des facteurs de risques connus mais aussi pour les facteurs de risques inconnus.

- De façon indirecte, elle permet de maintenir les traitements à l’aveugle parce que les médecins ne savent pas à quoi sera randomisé le participant. Ceci permet de minimiser le risque de biais d’évaluation pouvant être introduit après l’assignation d’un traitement.

Finalement, la randomisation sert de base à l’inférence statistique.
5.2.1 Les stratégies de randomisation utilisées :
Il existe plusieurs façons de distribuer aléatoirement les patients. Chacune de ces méthodes possède des avantages et inconvénients.

Les randomisations fixes. Pour ces stratégies, la séquence aléatoire est initialement déterminée et la probabilité d’allocation n’est pas modifiée en cours d’étude. Il s’agit des méthodes les plus fréquemment utilisées
Simple : Il s’agit de la forme de randomisation la plus élémentaire. On détermine une séquence de traitement et chaque participant est assigné au prochain traitement déterminé selon la séquence. C’est une méthode facile à utiliser mais il peut parfois y avoir des déséquilibres entre les groupes surtout si la taille d’échantillon est petite. Exemple : AABABAABBA.
En bloc : Pour ce faire, on utilise habituellement des blocs de 4, 6 ou 8 participants. On détermine par la suite des séquences aléatoires pour chaque bloc permettant d’avoir le même nombre de participants randomisés à chaque groupe de traitement. Il s’agit d’une forme de randomisation très populaire car elle est simple et permet d’avoir des groupes de traitement de tailles semblables. Les chercheurs utilisent souvent des blocs de tailles différentes afin d’optimiser le « blinding » car si les médecins savent quel est la taille des blocs et connaissent l’allocation de traitement des premiers participants, ils peuvent deviner le traitement du prochain patient et introduire un biais de sélection. Une limite du blocage est qu’il faut en tenir compte lors de l’analyse et ceci rend le travail un peu plus ardu. Exemple AABB ABBABA BAAB.
Stratifié : La stratification consiste en séparer les participants selon la présence de certains facteurs de risque avant la randomisation. Ainsi tous les participants avec le facteur de risque X seront randomisés ensembles et tous ceux n’ayant pas le facteur de risque seront randomisés dans un autre groupe. Pour faire ce type de procédure, il faut connaître le facteur de risque avant la randomisation. Il peut s’agir de variable simple (sexe, age) ou plus compliquées (valeur à l’ECG, taux de cholestérol). La stratification permet d’équilibrer les facteurs de risques pour les études si petites que la randomisation simple ne permettrait pas de le faire. Il faut, par contre, savoir modérer ses envies de stratification car le nombre de groupes augmente de façon multiplicative avec chaque facteur. Ainsi, une étude où l’on veut stratifier pour le sexe (f/m), le tabagisme (oui/non) et un groupe d’âge (<35 ans, 35-55 ans >55 ans) aura 2*2*3= 12 strates.

La randomisation adaptative de base. Pour cette stratégie, la séquence de randomisation est déterminée par la séquence antérieure. Le but de l’algorithme est de randomiser les participants dans les divers groupes de façon équivalente. Si un déséquilibre se présente, la probabilité d’allocation du traitement en plus petit nombre sera augmentée afin de rétablir l’équilibre. Un avantage de cette méthode face à la randomisation en bloc est que les médecins ne peuvent pas deviner le prochain traitement. Il s’agit d’une méthode peu utilisée actuellement. L’analyse statistique en est plus complexe.
La randomisation adaptative à la réponse. Ces procédures utilisent la réponse des participants aux interventions précédentes pour déterminer la prochaine allocation. Un modèle classique est celui nommé «  play the winner ». Dans cette approche, on décide de l’allocation du premier traitement au hasard. La réponse du patient au traitement dicte l’allocation du prochain participant : si le patient évolue bien, on garde le même traitement pour le prochain participant (play the winner!!!) tandis que si le patient évolue mal, on change de traitement. Un pré requis important pour cette approche est de pouvoir avoir la réponse dichotomique (bien / mal) assez rapidement pour être prêt a allouer le traitement du prochain patient. Un aspect intéressant de cette approche est qu’il permet de maximiser le nombre de patients bénéficiant du meilleur traitement. L’analyse est par contre souvent compliquée et bien peu d’étude utilise les randomisations adaptatives à la réponse.

Exemple de play de winner :

1er pt Tx A---évolue bien---2ème pt TxA---évolue mal---3ème pt Tx B---évolue mal 4 ème pt TxA

5.2.2 Faire la randomisation
Pour établir une randomisation adéquate, il est recommandé que le développement de la séquence aléatoire soit effectuée par un groupe indépendant de celui qui recrutera ou prendra en charge les patients. Il est aussi recommandé d’utiliser une séquence aléatoire pouvant être vérifiable à postériori. On utilise pour cela des tables de randomisations (eh oui, il existe des livres de tables de randomisation….) ou des programmes informatiques.

Si on utilise une méthode adaptative, il est important de faire la randomisation après s’être assurée de l’éligibilité du participant.

Enfin, il est important de maintenir l’allocation inconnue jusqu’au moment où le participant recevra son traitement afin de minimiser les biais. Il y a au moins 4 études qui montrent que les études dont l’aveuglement de l’allocation est douteuse ont tendance à avoir des résultats montrant un meilleur effet du traitement. Les méthodes les plus reconnues pour garder la séquence d’allocation anonyme sont l’utilisation d’enveloppes opaques, de bouteilles avec numéros de série ou d’une randomisation centrale au téléphone. Une façon souvent utilisée pour démontrer que l’allocation fut vraiment aléatoire est de démontrer que les 2 groupes à l’étude avaient des caractéristiques de bases semblables au moment de la randomisation. Ceci se fait habituellement dans la table 1 du manuscrit. On ne met habituellement pas de p-value dans ces tables?
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