Cours d’épidémio #5 pour résidents version Décembre 2007





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5.3.1 Le traitement à l’aveugle (blinding)
Idéalement, on devrait toujours maintenir le traitement alloué à l’aveugle pour le patient, le personnel soignant ainsi que pour l’évaluateur de la variable d’intention primaire. On parle alors de « triple blind ». On parle souvent de « double blind » lorsque la variable d’intention primaire est mesurée par le personnel soignant et qu’il s’agit d’une valeur objective. Il n’est malheureusement pas toujours possible de garder les traitements à l’aveugle pour le patient ou pour le soignant. Dans ces cas, il faudra avoir une variable d’intention primaire la plus objective possible afin de minimiser les biais d’évaluation.
La façon la plus souvent utilisée pour maintenir le traitement à l’aveugle est l’utilisation d’un placebo. Si il s’agit d’un médicament, il devrait être très difficile de différencier le médicament du placebo en se basant sur la vue, le goût ou l’odorat. Voici d’autres exemples d’approche utilisée afin de maintenir le traitement étudié à l’aveugle :

  • Chambre hyperbare (traitement avec 3 atmosphères et placebo 1.1 atmosphères afin que les patients ressente une petite pression dans l’oreille)

  • Étude sur l’effet d’une discussion entre le médecin et des adolescentes sur l’incidence de grossesse. Groupe traitement : discussion au sujet des risques de relations sexuelles non protégées, Groupe contrôle : discussion sur les risque de la consommation d’alcool.

  • Garder un pansement sur une réparation de plaie afin de cacher au patient le traitement utilisé (colle vs suture).

  • Utilisation d’épinephrine racémique vs salin en nébulisation.


Le meilleur placebo, sera identique en apparence au traitement mais il n’aura aucun effet (positif ou négatif) sur le patient et sera éthiquement acceptable.
5.3.2 Avantages du traitement à l’aveugle
Le fait de maintenir le personnel soignant ignorant du traitement permet de limiter certains biais qui pourraient être engendré par une différence de traitement entre les 2 groupes. Par exemple, un médecin persuadé qu’un traitement à l’étude est plus efficace qu’un placebo pourrait avoir tendance à fournir plus de soins adjuvants aux patients ayant reçus le placebo afin de les protéger. Ceci pourrait optimiser le devenir des patients du groupe placebo en comparaison avec le groupe traitement et minimiser l’effet réel du traitement.
Maintenir le patient à l’aveugle permet de minimiser « l’effet placebo ». Il a été démontré que les patients participants à une étude ont habituellement un meilleur devenir que les patients qui n’y participent pas. Ceci pourrait être dû en partie parce que le patient pense qu’il recevra un traitement actif. Le fait de savoir qu’il ne reçoit pas le traitement actif peut influencer négativement le participant et nuire à son outcome. De plus, s’il sait qu’il ne reçoit pas le traitement actif dans l’étude, le participant pourra tenter d’autres traitements.
Finalement, maintenir l’évaluateur à l’aveugle permet de minimiser les biais d’évaluation. Ceci est particulièrement vrai pour les variables d’intérêt primaire subjectives (par exemple : qualité de vie, esthétisme d’une plaie, douleur, etc.).
5.3.3 Inconvénients du traitement à l’aveugle
Les principales barrières au traitement à l’aveugle sont d’ordre éthique. Il est parfois impossible de donner un placebo à un patient s’il existe déjà un traitement généralement accepté par la communauté médicale (avec évidence ou non). Dans ces situations, le traitement à l’étude sera comparé au groupe contrôle formé de patients ayant reçu le traitement standard. Aussi, il existe certaines situations où il serait non éthique d’avoir un placebo. Par exemple, on ne peut pas endormir un patient et lui faire une cicatrice sur le ventre pour feindre une laparotomie.
Un autre problème se présente pour les patients dont l’évolution est défavorable. Par exemple, le médecin voudra savoir à quoi fut randomisé le patient si ce dernier fait une réaction d’allure allergique sévère. En d’autres occasions, le médecin voudra savoir si un patient qui se détériore a reçu le placebo afin de lui donner le traitement à l’étude en désespoir de cause. Pour toutes les études utilisant un traitement à l’aveugle, il doit être possible en tout temps de briser le code et de savoir ce que le patient a reçu si le besoin se fait sentir.
6.4 Les différentes structures d’essais cliniques randomisés
6.4.1 Études parallèles

La majorité des essais cliniques randomisés utilisent une approche parallèle où l’on évalue l’efficacité de 2 ou plusieurs traitements. Pour ces études, chaque participant est randomisé à un traitement parmi 2 choix ou plus. Un exemple est une étude sur l’otite avec 3 branches de traitement possibles : placebo, amoxil standard ou amoxil haute dose. Il s’agit d’études au dessin facile dont l’analyse statistique est simple.
5.4.2 Étude chassé-croisée (crossover)

Il s’agit d’étude où le participant est initialement randomisé à un traitement puis il change pour l’autre traitement après une période de temps prédéterminée. On compare donc, pour chaque patient, la réponse du patient lorsqu’il était sous le traitement A à la réponse lorsqu’il était sous le traitement B.

Cette approche permet de minimiser les variations naturelles entre les participants puisque chaque participant est son propre contrôle. Ceci permet de diminuer la taille d’échantillon requise. On peut difficilement utiliser cette approche pour les traitements curatifs car il ne faut pas que le traitement de la première période ait encore un effet pendant le second traitement. On utilise donc généralement cette approche pour les maladies chroniques. Un exemple de question pouvant mener à ce type d’étude serait l’effet des sels d’or vs. un AINS sur la douleur articulaire chez des enfants atteints d’arthrite rhumatoïde. On peut parfois utiliser les études crossover pour les maladies où l’efficacité du traitement peut être évalué rapidement. Dans ce dernier cas, les patients avec succès de traitement au premier traitement sont libérés tandis que ceux qui n’ont pas répondu au premier traitement sont transférés au second traitement. Une étude de Macias et coll (peds 1998) sur le traitement des pulled elbow en est un bon exemple. Dans cette étude, les patients avec un pulled elbow étaient initialement randomisés à une technique de réduction manuelle (hyperpronation ou flexion/supination). Si la manœuvre échouait, l’investigateur tentait l’autre méthode.
La perte d’un participant pour ce type d’étude aura des effets plus important que pour une étude parallèle parce qu’on perd l’équivalent d’un traitement et d’un contrôle. De plus, l’analyse statistique sera un peu plus complexe mais elle sera plus puissante.
Un pré requis important pour ce type d’étude est que la maladie soit stable au cours de la période d’étude afin de s’assurer que chaque traitement fait face à la même maladie. On utilise aussi habituellement un ordre de traitement aléatoire afin de s’assurer que chaque traitement à une chance égale d’être administré en premier.
5.4.3 Études factorielles (factorial)

Une étude ayant un dessin factoriel permet d’étudier plusieurs thérapies concomitantes. L’étude CanBEST sur la bronchiolite en est un bon exemple. Dans cette étude, on évalue séparément l’efficacité de 2 thérapies (l’épinéphrine et la dexaméthasone) sur le risque d’hospitalisation dans les bronchiolites. Il s’agit du plus simple exemple de dessin factoriel puisque les groupes sont formés par une table 2x2.




Épinéphrine

Placebo

Dexaméthasone

Groupe A

Groupe B

Placebo

Groupe C

Groupe D

Le nombre de groupe augmente de façon exponentielle pour chaque nouveau traitement étudié. Ainsi une étude évaluant 3 traitements devra avoir 2x2x2 = 8 groupes différents.
L’avantage principal des études factorielles, est que l’on peut mener l’équivalent de 2 ou plusieurs études en même temps avec un nombre plus restreint de participants : on demande moins de patients que si on menait les 2 études séparément. L’autre avantage est que l’on peut comparer les différents traitements entre eux ainsi que l’influence que les différents traitements ont les uns sur les autres. Ainsi on pourrait démontrer que le traitement A est aussi efficace que le traitement B mais que les 2 traitements concomitants sont 4 fois plus efficaces que les placebos.
L’analyse statistique de ces études est un peu plus complexe car elle demande que l’on tienne compte des diverses interactions. Ainsi pour analyser l’effet de l’épinéphrine ainsi que de la dexaméthasone sur la probabilité d’admission, on calculera :

  • Effet total de l’épinéphrine : P (groupe A et C) / P (groupe B et D)

  • Effet total de la dexaméthasone : P (groupe A et B) / P (groupe C et D)

  • Interaction de la dexa sur l’effet de l’épinéphrine P C / P D - P A / P B


Dans ce dernier modèle, si le risque relatif (pour épinéphrine) est le même pour les 2 groupes ayant reçus de la déxa (A et B) que pour les 2 groupes placebos (C et D), alors, il n’y a pas d’interaction.

5.4.4 Randomisation de groupe (cluster randomisation)

La randomisation de groupes au lieu d’individu est parfois utilisée pour certaines études pour des raisons pratiques. Pour ces études les participants seront randomisés à un traitement selon qu’ils appartiennent à un groupe donné. Ces groupes peuvent être les habitant d’un village, tous les patients d’un médecin, d’une clinique ou d’un hôpital ou tout autre groupe naturel. On peut aussi grouper les patients dans le temps. Par exemple, traitement A les jours pairs et traitement B les jours impairs. Les raisons motivant l’utilisation d’une randomisation de groupe sont multiples.

  • Elle permet d’éviter la contamination entre les patients lors d’études comportementales. Pour plusieurs de ces études, il serait difficile de délivrer des politiques ou certaines interventions (campagne de publicité par exemple) sur une base individuelle.

  • C’est une façon de minimiser les coûts pour l’achat d’équipement dispendieux en ne procurant l’équipement dispendieux à l’étude que dans la moitié des centres.

  • Il existe certaine situations où la mesure ne peut se faire qu’au niveau de la population car les taux d’événement recherché est bas (Intoxication au mercure par exemple).


Il existe certaines subtilités à préserver dans les études de groupes. On peut, entre autre, mesurer la variable d’intention primaire au niveau individuelle ou de groupe. Il est préférable, par contre de comparer les groupes entre eux et non les individus lorsque vient le temps de l’analyse. Il est important de maintenir la randomisation des groupes afin de minimiser les biais. Enfin, il faut considérer le fait que les participants furent groupés lorsque vient le temps de l’analyse parce que les participants d’un même groupe auront une tendance naturelle à se ressembler.
5.5 Les types d’analyse

Il existe 3 approches analytiques possibles pour les essais cliniques randomisés :


  1. Analyse per protocole : On analyse seulement les patients qui ont suivi le protocole (ont reçu le traitement, ont été compliants et sont revenus pour le suivi final) dans le groupe auxquels ils furent randomisés. Cette approche permet d’évaluer l’effet biologique du traitement sur la maladie ou la condition. Cette approche ne pourra jamais sous-estimer l’effet d’un traitement car on n’analyse que les patients compliants. Elle permettra, par contre, de maximiser les différences entre 2 traitements. Il s’agit donc d’une approche analytique conservatrice lors d’études voulant démontrer que 2 traitements sont équivalents. C’est aussi l’approche utilisée pour évaluer « l’efficacité » d’une thérapie.

  2. Analyse per traitement : On analyse les patients selon le traitement qu’ils ont reçu indépendamment de la randomisation. Cette approche est peu recommandée car elle bafoue les avantages initiaux de la randomisation.

  3. Analyse par intention de traitement (Intention-to-treat) : On analyse tous les patients dans le groupe où ils furent randomisés quel que soit le traitement qu’ils aient reçu. Il y a 2 aspects à cette analyse : Premièrement, les patients sont analysés dans le groupe où ils furent randomisés (contrairement à une approche per traitement). Deuxièmement, TOUS les patients sont analysés quelle que soient leur compliance (contrairement à une approche per protocole). L’approche par intention de traitement, plus conservatrice, permettra de minimiser les biais liés à la compliance des patients. C’est l’approche analytique de choix pour les études visant à démontrer une différence entre 2 traitements. C’est aussi l’approche pour évaluer « l’efficience » d’une thérapie


5.6 La taille d’échantillon
Le calcul de la taille d’échantillon est le cauchemar pour une majorité de médecin désirant se lancer dans une étude clinique. C’est aussi l’endroit où l’on aime bien « quizzer » le résident qui présente son projet de recherche…..Il s’agit, par contre, d’une étape cruciale pour la planification d’une étude : Une taille d’échantillon sous-évaluée pourra limiter la possibilité d’arriver à une conclusion fiable ou augmentera le risque de manquer une différence qui existe vraiment (erreur ). Ceci peut mener à l’exclusion d’un traitement potentiellement bénéfique. D’autre part, une surestimation engendrera des coût et effort supplémentaires en plus de soumettre un nombre excessif de patient à un traitement potentiellement inférieur.

Il existe de multiples façons d’estimer la taille d’échantillon. On peut trouver des livres entiers qui traitent du sujet, des sites internet pouvant les calculer ou nous donner des formules utiles et enfin de multiples revues de littérature sur le sujet dans les journaux de biostatistique.
Trois concepts statistiques de base sont essentiels à la compréhension du calcul de la taille d’échantillon.

  • Tester une hypothèse : Avant de débuter une étude, on doit premièrement définir une hypothèse de travail (HA) et une hypothèse nulle (H0). Par exemple, dans un article sur le risque de céphalées engendré en mangeant de la crème glacée (Kackzoroswki 2002), l’hypothèse de travail est que la proportion de céphalées sera plus élevée dans le groupe d’enfant mangeant rapidement leur crème glacée que dans le groupe lent tandis que l’hypothèse nulle est que le 2 groupes auront des taux de céphalée semblables.

HA : P céphalée rapide > P céphalée lent

H0 : P céphalée rapide = P céphalée lent ou P rapide -P lent = 0

Le but de l’étude sera de rejeter l’hypothèse nulle afin de conclure que l’hypothèse de travail est vraie.


  • La valeur p de signifiance : Même si les données obtenues lors de l’étude semblent démontrer une différence entre les 2 traitements, il est toujours possible que cette différence soit due au hasard. On dit alors qu’il s’agit d’une erreur de type 1 ou . On peut quantifier le risque d’avoir une erreur de type 1 grâce à la valeur p. Il s’agit d’un terme très utilisé dans les publications médicales dont il existe encore beaucoup d’incompréhension au niveau de sa provenance. On définit la valeur P comme la probabilité d’avoir une différence aussi grande que celle observée lors de l’étude si l’hypothèse nulle était vraie (Ou probabilité de trouver une différence alors que l’hypothèse nulle est vraie). En d’autres mots, une valeur p de 0.05 signifie que si les 2 traitements sont identiques, il y a 5% des chances de conclure qu’ils sont différents. On accepte généralement une erreur  de 0.05.
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