Avant de commencer, pour vous économiser un peu de temps de lecture, je vous précise que le prof a annoncé, en fin de cours, la question qu’il poserait si Drici
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| LA NEUROTRANSMISSION Avant de commencer, pour vous économiser un peu de temps de lecture, je vous précise que le prof a annoncé, en fin de cours, la question qu’il poserait si Drici lui demandait d’en faire une : En gros, ça sera sur le mécanisme général de la neurotransmission, la régulation et les cibles utilisées pour développer un neurotransmetteur. Par exemple : « Je souhaite développer un médicament qui bloque (ou qui augmente) la neurotransmission, présenter la neurotranmission, montrer les cibles utilisés, avec inconvénients et avantages, spécificité, non spécificité ». La neurotransmission est la transmission d’un message nerveux entre deux neurones. La propagation du message électrique au sein du neurone correspond au potentiel d’action (PA). La neurotransmission c’est comprendre comment un potentiel d’action dans le neurone A (pré synaptique) peut générer un potentiel d’action dans le neurone B (post synaptique), c’est-à-dire la compréhension du fonctionnement synaptique. Deux types de synapses :
Historique : Comment a été comprise la transmission chimique ?? Elle a été conceptualisée par Loewi, qui essayait de comprendre comment la stimulation du nerf vague (X) induisait une bradycardie au niveau cardiaque. Il a eu une intuition (comme c’est souvent le cas en science) que ça puisse être via un produit chimique. Son idée a été de prendre un premier cœur qu’il stimulait via le nerf vaque, puis un deuxième cœur, et de relier les deux cœurs ensemble. Ceci permettait au contenu sanguin du premier cœur d’aller alimenter le cœur receveur. Il a stimulé le nerf vague du premier cœur, et il a enregistré le rythme cardiaque des deux cœurs. Il a obtenu une bradycardie au niveau du premier cœur au temps t1, mais aussi au niveau du cœur receveur mais retardée (au temps t2). A partir de ça, il a émis l’hypothèse qu’il y a avait une substance x ( l’acétylcholine, qu’à l’époque il ne connaissait pas) qui été sécrété du fait de la stimulation du vague et qui allait dans le cœur receveur entrainant la bradycardie. Voila pour la démonstration de la composante chimique de la neurotransmission. I. LA TRANSMISSION NEURONNALE 1 . Fonctionnement : Il y a donc un neurone pré synaptique, la fente synaptique et le neurone post synaptique. La conduction dans le neurone pré synaptique est liée au PA. Au niveau du neurone, le PA entraine une dépolarisation, elle se transmet selon un influx saltatoire via les nœuds de Ranvier (propagation plus rapide) sur les fibres myélinisées. La dépolarisation permet d’ouvrir les canaux calciques voltage dépendants → augmentation de la concentration intracellulaire de calcium → exocytose des vésicules pré synaptiques dans la fente. Ces vésicules contiennent le neurotransmetteur (NT). La fabrication du neurotransmetteur nécessite deux composantes :
Quand l’enzyme a fait son action sur le précurseur, le NT est stocké dans les vésicules. La brutale augmentation du calcium intracellulaire entraîne l’exocytose et le NT est libéré dans la fente synaptique. Dans la fente synaptique, le neurotransmetteur diffuse et va sur son récepteur spécifique post synaptique. Cette liaison du NT sur son récepteur entraine l’ouverture des canaux sodiques →augmentation du sodium intracellulaire→ dépolarisation c’est-à-dire déclenchement du PA. Comment un récepteur peut entrainer une entrée de sodium dans la cellule ? Plusieurs types de récepteurs :
Ce sont les récepteurs canaux. La fixation du NT sur le récepteur canal entraine l’ouverture des canaux, et ici du canal sodium. 2. Régulation : Les systèmes de régulation permettent l’arrêt de l’effet du NT sur son récepteur, afin que le système ne s’emballe pas : c’est le contrôle du NT.
II. APPLICATION PHARMACOLOGIUE. 1. Maladie correspondant à une déficience de la neurotransmission : Cette maladie peut être due à une quantité insuffisante en NT, à une inefficacité ou un dysfonctionnement des synapses. On cherche donc a amplifié la neurotransmission.
2. Maladie correspondant à une suractivation de la neurotransmission : Le NT est en fonctionnement excessif. On cherche donc à inhiber ou ralentir la neurotransmission.
Le calcium étant impliqué dans toutes les neurotransmissions, l’utilisation d’un inhibiteur calcique inhibe toutes les neurotransmissions et donc effets délétères potentiels.
A travers ce qu’on vient de voir, on constate qu’il y a deux types de cibles :
III. EXEMPLE DE PATHOLOGIES 1. Les traitements de la maladie de Parkinson : C’est une pathologie du système extrapyramidal, responsable du mouvement non volontaire. La triade diagnostique du Parkinson est :
Seuls les mouvements automatiques sont bloqués. C’est une maladie à évolution plutôt progressive et qui entraîne parallèlement des phénomènes démentiels. A quoi est due la maladie de Parkinson ? C’est le système dopaminergique qui est mis en cause. Il faut savoir que c’est le locus niger qui produit la dopamine. Sur l’autopsie des patients parkinsoniens, on s’est aperçu que le locus niger était blanc. Or, c’est la dopamine qui est responsable de la couleur noire du locus niger. Donc les parkinsoniens ont un déficit de production de la dopamine par le locus niger→ la voie nigro-striée ne fonctionne pas (car pas de neurotransmetteur). Comment faire pour soigner les Parkinsoniens ?
On a décidé de donner de la LDOPA, qui est le précurseur de la dopamine. Elle passe la BHM ms c’est peu efficace car elle est rapidement dégradée en périphérie. →Donc, pour résoudre le problème, on donne de la LDOPA avec un inhibiteur de la dégradation de la LDOPA : LDOPA+ inhibiteur de la décarboxylase. Ainsi, la LDOPA peut entrer dans le SNC et favoriser la production de dopamine. C’est très efficace, surtout au début, car la dopa ensibilité disparaît rapidement donc l’efficacité de ce système aussi.
En donnant tôt la LDOPA, on aura très tôt des effets secondaires très gênants. La stratégie est de débuter par des agonistes (on verra ça plus tard, pas de notre niveau). 2. Les anti psychotiques La psychose est un excès de fonctionnement du système nerveux qui donne des signes positifs (le sujet fait plein de choses, pense plein de choses, vit émotionionnellement plein de choses…) mais en totale inadéquation avec la réalité. Ex : patients qui entendent des bruits dans la maison et qui sont persuadés que les voisins vont les attaquer, patient croyant que le médecin est un agent du fbi... Pour lutter contre ça, un des moyens est de contrôler le système dopaminergique. En effet la dopamine est au centre de nos gestes et de nos pensées.
Ils ont aussi des effets délétères lorsqu’ils sont utilisés de façon chronique. En effet, en bloquant le système dopaminergique, on reproduit la maladie de Parkison artificiellement. Quand on traite de façon chronique un psychotique avec des neuroleptiques, on le transforme en parkinsonien, et c’est difficilement réversible.
Ce sont des antagonistes D2 et agonistes des récepteur 5HT 2A (récepteur 2A à la sérotonine). Le système dopaminergique est un système complexe à 4 voies, qui reposent sur la dopamine. Les signes favorables de l’antagonisme D2 (diminution de la production psychotique) et les signes défavorables de l’antagonisme D2 (syndrome parkinsonien) ne sont pas liés au même voies. Le syndrome parkinsonien est lié au blocage de la voie nigro-striée. En bloquant les récepteurs 2A sérotoninergiques, on empêche l’antagoniste dopaminergique d’avoir un effet (antagoniste) sur la voie nigrostriée→plus de syndrome parkinsonien. En ayant un médicament avec les deux vertus, sur les voies qui supportent la production psychotique on a l’effet bloqueur dopaminergique, mais sur la voie nigro-strié (qui expliquait l’effet parkinsonien) on empêche l’effet de blocage dopaminergique par l’effet bloqueur sérotoninergique. L’effet antagoniste sérotoninergique n’a aucun impact sur les autres voies. On a donc un risque d’effet extrapyramidal très faible : les neuroleptiques atypiques sont aujourd’hui des médicaments de référence très efficace. 3. Les antidépresseurs C’est l’humeur qui descend avec des pensées tristes, une inhibition de l’action. Elle peut être exogène (suite à une rupture sentimentale, professionnelle, décès) ou endogène (personne de nature dépressive). L’archétype de la maladie endogène c’est la maladie bipolaire, d’origine génétique, qui se caractérise par deux phases :
Le fait dépressif est lié à une réduction de certaines monoamines dans le cerveau, et en particulier la sérotonine et la noradrénaline. Dans le traitement, on cherche à augmenter sérotonine et/ou noradrénaline. Le mécanisme d’action générale des antidépresseurs est l’inhibition de la recapture des monoamines (prolongation de l’action des monoamines) Il y a 3 types d’antidépresseurs :
Ils sont actifs autant sur le blocage de la recapture de la sérotonine et de la dopamine.
Ce sont des inhibiteurs spécifiques de la recapture de sérotonine.
Leur action est surtout au niveau de la recapture de la Noadrénaline. (nom mal choisi, on aurait mieux fait de les appeler les noradrénergiques) Ce sont tous le trois des bons antidépresseurs. Ils peuvent avoir une indication antalgique surtout pour les douleurs neurologiques Les tricycliques ont beaucoup d’effets secondaires, car ils ne sont pas spécifiques. Ils ont un effet antagoniste sur le système cholinergique, par un effet sur les récepteurs muscariniques de type 1. Ces effets secondaires sont : le patient grossit, est endormi, est constipé, et a la bouche sèche. Les ISRS et les mixtes sont dénués de ces effets secondaires. Du coup, on utilise les tricycliques plutôt en cas de douleurs neuropathiques qu’en cas de dépression. 4. La migraine 20% de la population est migraineuse (++ chez les femmes) Les structures impliquées dans la douleur au niveau cérébral sont les méninges et les vaisseaux. Les douleurs migraineuses sont liés à une vasodilatation (ce qui explique le caractère pulsatile des douleurs et l’augmentation des douleurs à l’effort physique). Lors des crises migraineuses il y aune activation du système trigémino-vasculaire. Les vaisseaux de la dure-mère sont contrôlés par trois systèmes nerveux :
En situation physiologique, les trois systèmes son équilibrés. On oublie les systèmes sympa et parasympa. Pendant la crise de migraine, il ya une activation du système trigémino-vasculaire qui induit une vasodilatation. Cet effet positif sur le vaisseau est médié par un messager chimique : le CGRP. Activation de la voir trigémino-vasculaire → libération de CGRP qui se fixe sur les récepteurs au CGRP sur les vaisseaux →vasodilatation et inflammation des artères. C’est l’association vasodilatation et inflammation qui est douloureuse. Comment traiter une crise migraineuse ?
On a développé des Triptans spécifiques à 1B (sur le vx) et 1D (sur le neurone). Quand on agonise 1B on induit un effet vasoconstricteur, quand on agonise un récepteur 1D, on limite la libération du CGRP. Les Triptans induisent les deux. Malgré l’absence d’effet indésirables sur l’intestin, on risque d’induire une ischémie par la vasoconstriction. Les Triptans sont dénués d’effets coronariens malgré leur important effet vasoconstricteur, car l’expression des récepteurs au niveau cérébral et l’expression des récepteurs au niveau des vaisseaux coronariens est différente. L’effet constricteur de la sérotonine sur les coronaires est liés à des récepteurs de type 2 (peu de type 1 sur les coronaires), donc peu de risque d’induire une ischémie au niveau cardiaque. La seule situation ou les Triptans peuvent être problématiques en terme coronarien c’est les sujets ayant es antécédents coronariens. Pour eux, les Triptans sont contre-indiqués.
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