Année 2015-2016 Demande d’allocation doctorale
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 Année 2015-2016 - Demande d’allocation doctorale ED Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) n°549 1. Informations administratives : Nom de l’encadrant responsable de la thèse : Laurent Vecellio Unité : INSERM U1100 Equipe (si unité multi-équipes): 3 Email de l’encadrant : vecellio@med.univ-tours.fr Co-encadrant éventuel : Nathalie Heuzé-Vourc’h 2. Titre de la thèse :Caractérisation des paramètres conduisant à l’instabilité des biothérapies lors de l’aérosolisation – optimisation des formulations et des générateurs d’aérosol3. Résumé : Les maladies respiratoires représentent par leur fréquence et leur impact socio-économique un problème majeur de santé publique. Elles sont parmi les premières causes de morbidité et de mortalité et n’ont pas de traitement curatif. La recherche de traitements innovants en pathologie respiratoire est ainsi un enjeu essentiel. Les thérapies ciblées issues de la compréhension des mécanismes moléculaires associés aux pathologies respiratoires ouvrent de nouvelles voies de traitement. Les biothérapies, issues du vivant et/ou produites par génie génétique, représentent une part croissante de ces thérapies, car elles sont souvent plus spécifiques et mieux tolérées que les petites molécules produites par synthèse chimique. Aujourd’hui, la voie d’administration principale des biothérapies est systémique, mais elle n’apparaît pas optimale pour l’administration de biothérapies au poumon et est invasive. Une alternative est d'utiliser les voies naturelles d'accès au poumon, en administrant les biothérapies à visée pulmonaire directement dans le tractus respiratoire par inhalation, sous la forme d'un aérosol. L'inhalation permet en théorie d'accroître la concentration dans les zones anatomiques cibles et de limiter la diffusion systémique des biothérapies, pour renforcer le bénéfice thérapeutique. Enfin, l’inhalation est non invasive, permettant d’envisager le traitement en ambulatoire des patients atteints d’affections chroniques, améliorant ainsi leur qualité de vie et réduisant les coûts pour la société. L'inhalation est utilisée en routine depuis plusieurs décennies pour l'administration de petites molécules (agonistes β2-adrénergiques, corticoïdes, antibiotiques,…) dans l'asthme, la BPCO ou plus récemment dans les infections pulmonaires. Les biothérapies inhalées rencontrent un intérêt croissant mais leur développement reste limité de par leur sensibilité au phénomène d’aérosolisation. En effet, ce procédé impose des contraintes physiques défavorables pouvant conduire à l’agrégation des molécules et induire une perte d’efficacité voire une immunogénicité accrue. A titre d’exemple, la Dornasealfa (Pulmozyme®), succès clinique et commercial, utilisée dans la mucoviscidose ne doit pas être aérosolisée à l’aide un nébuliseur ultrasonique sous peine de perte de son activité enzymatique. D’autres sociétés telles qu’Ablynx ou Sanofi développent actuellement des thérapies inhalées d’anticorps, mais les développements sont longs et coûteux car les anticorps sont particulièrement sensibles à l’aérosolisation. Notre équipe a d’ailleurs pu montrer que l’agrégation des anticorps sous forme aérosol était fonction des paramètres de formulation et du type de générateur utilisé. L’objet de la thèse est d’évaluer l’origine des stress (chaleur, agitation, cisaillement, interface air-liquide…) associés à l’aérosolisation et d’étudier l’impact de chacun d’eux sur les dégradations chimiques (dénaturation, déamidation, oxydation) et/ou physique des biothérapies afin de pouvoir développer de nouvelles stratégies adaptées à l’aérosolisation des biothérapies et accélérer leur transfert à la clinique. Nous travaillerons sur au moins deux classes de biothérapies avec différentes structures physico-chimiques et actuellement en évaluation par inhalation. Nous modéliserons expérimentalement les stress induits par l’aérosolisation et leur impact sur les biothérapies. Nous mesurons les agrégats par SEC-HPLC, DLS et microscopie en flux, leur modification chimique par chromatographie et la perte d’activité par des essais cellulaires. Les résultats obtenus seront utilisés pour améliorer la stabilité des biothérapies en développant de nouvelles formulations adaptés aux générateurs d’aérosol. |
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