Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik





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date de publication05.10.2017
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    Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik

Hétérocycles nitrés


  • Famille des agents liants ou dégradant l’ADN

    • Vus chez les anticancéreux

    • Ici antibactériens et antiprotozoaires




  • Règle générale en thérapeutique = identifier une différence exploitable entre :

    • Les cellules normales et les cellules cancéreuses

    • Les cellules de l’hôte et celle du microorganisme

    • Par ex : différence de cinétique

Différence de métabolisme et donc de cible

Eléments structuraux




Y = N ou O

Z = N ou CH

X = CH ou N





Mécanisme d’action général




bioréduction

Milieu aérobie


Milieu anaérobie
ArNO2-




Radicaux oxygénés

H2O2 , OH°

Nitroso

Hydroxylamines




Effets toxiques sur le germe
(et/ou sur l’hôte → Effets secondaires)


Base de la toxicité séléctive des hétérocycles nitrés





  • En milieu aérobie

    • Sont actifs : nitrofuranes (peuvent être réduits et donc activés )

    • Sont inactifs : Nitro5imidazoles (non réduits)

  • En milieu anaérobie

    • Sont actifs : Nitro-5-imidazoles

    • Inactifs : Nitrofuranes ( catabolysés et détoxifiés en amine aromatique correspondante)


  1. Nitrofuranes


Substituants


  • Acide p-hydroxybenzoique

Nifuroxazide ERCEFURYL® R =
Antiseptique intestinal

Ok si diarrhée non invasive

Contre E.Coli, Staph, Strepto, Entérocoques

Traitement 5-7j

Réhydrater

Attention à l’alimentation




  • Hydrantoïne

Nitrofurantoïne FURADANTINE
Absorbé mais très vite éliminé

Antiseptique urinaire contre bactéries Gram + aérobies

Staphylococcus epidermis et saprophyticus, Enterococcus faecalis
Contre Indications : insuffisance rénale, fin de grossesse, nouveau-né, déficients en G6PD

Effets II : toxicité pulmonaire, SN périphérique

Conseils : Boire beaucoup ; à prendre après le repas ;

moins efficaces si urines alcalines (antiacide) → coloration brunes des urines



Nifurtimox LAMPIT® (atu)
Antiparasitaire

Maladie de Chagas

Méga-œsophage ou mégacolon ou cours de la maladie de Chagas

Pharmacocinétique (GUS)





  • Résorption orale complète et rapide

  • Taux sérique et tissulaires faibles

  • Elimination rapide : t½ = 30min

  • Dégradation hépatique et rénale


Propriétés physico-chimiques





  • Poudres cristallines jaunes

  • Photosensible

  • Altération en milieu alcalin



Mécanisme d’action




Activation


    • Réduction enzymatique de leur fonction –nitro, catalysée par des réductases bactériennes → ArNO2-

Activité antibactérienne


    • Une fois activés inhibent des enzymes impliquées dans la dégradation du glucose et du pyruvate

    • Formes réduites possèdent un pouvoir alkylant et causent des dommages à l’ADN et aux protéines

  • Antagonisme avec les fluoroquinolones et synergie avec tétracyclines contre coccies à Gram +




  1. Nitro-5-imidazoles



Historique et production





  • 1955 : Nitro -2-imidazole trichomonacide

  • 1960 : Métronidazole = 1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole

  • Trichomonacide et amoebicide : FLAGYL

  • Intérêts / germes anaérobies

  • Produits synthétiques



Analogues





  • Secnidazole SECNOL®

R1 = CH2CH(OH)CH3


  • Ornidazole TIBERAL®

  • Tinidazole FASIGYNE®



Spectre et utilisation des Nitro-5-imidazoles





  • Activité sur protozoaires

    • Amibes : Entamoeba coli Giardia intestinalis

    • Flagellés : Trichomonas vaginalis , Gardnerella




  • Cp, ovule, suspension buvable




  • Activité sur les bactéries

    • Helicobacter pylori

    • Clostridium perfringens

    • Bactéries en stomato/odontologie



Pharmacocinétique


Bonne résorption tissulaire (Kystes amibiens, y compris dans LCR)

  • Faible LPP

  • Métabolisme hépatique

  • Elimination rénale



Effets II


  • Troubles digestifs : toxicité locale car ArNO2- diffuse

  • Toxicité hématologique (même mécanisme)

  • Troubles neurologiques : vertiges (précautions d’emploi si conducteur) convulsion (arrêt du traitement)

  • Effet antabuse

Précautions d’emploi


  • Traiter les 2 partenaires si MST

  • Coloration brune des urines




  1. Nitro-2-imidazole




  • Benznidazole ROCHAGAN® (atu)



Antiparasitaire cp 100mg
Contre T.cruzi , maladie de Chagas




    Conclusion




  • Sélectivité selon potentiel redox propre et milieu




  • Spectre intéressant




  • Antiparasitaire avec ATU (Nifurtimox et Benznidazole)

Antibio IV.I – Hétérocycles nitrés /

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