C (Fraction d’éjection du ventricule gauche) valeur normale inférieure par échocardiographie *uln : Upper Limit of Normal : valeur normale supérieure a





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date de publication27.10.2016
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8. Indice de performance ECOG de 0 ou 1.

9. Patient devant avoir des organes fonctionnant de manière adéquate, tel que défini par les valeurs suivantes:

Système

Valeurs

Hématologie

Neutrophiles

≥1.2 x 109/L

Hémoglobine

≥9 g/dL

Plaquettes

≥75 x 109/L

TP/INR a et TCA

≤ 1.5 x ULN *

Fonction hépatique

Albumine

≥ 2.5 g/dL

Bilirubine totale

1.5 x ULN *

ASAT & ALAT

2.5 x ULN*

Fonction rénale

Clairance calculée de la créatinine b

≥ 50 ml/min

Fonction cardiaque

FEVG c (Fraction d’éjection du ventricule gauche)

valeur normale inférieure par échocardiographie

*ULN : Upper Limit of Normal : valeur normale supérieure

a. Les patients sous traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer si leur INR est compris dans la fourchette thérapeutique avant la randomisation.

b. Calcul de la clairance de la créatinine avec la formule de Cockroft-Gault.

c. Les échocardiogrammes doivent être réalisés pendant toute l’étude

10. Patients français : en France, un patient sera éligible pour l’étude seulement s’il est affilié ou bénéficiaire d’une catégorie de la sécurité sociale.
Critères de non-inclusion

Les patients qui remplissent un des critères suivants ne doivent pas être inclus dans l’étude :

1. traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (incluant, mais non limité, au dabrafenib, vemurafenib, LGX818 et XL281/BMS-908662) ou par un inhibiteur de MEK (incluant, mais non limité, au trametinib, AZD6244 et RDEA119)

2. traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, vaccin thérapeutique ou traitement expérimental) pour un mélanome de stade IIIC (non résécable) ou IV (métastatique). Un traitement adjuvant systémique antérieur est autorisé. (Remarque : un traitement par Ipilimumab doit avoir été arrêté au moins 8 semaines avant la randomisation)

3. dans les 21 jours précédant la randomisation : toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie étendue, chimiothérapie avec toxicité persistante, thérapie biologique ou immunothérapie,

ou dans les 14 jours précédents la randomisation : chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité persistante




Critères d’inclusion

1. Patient âgé de 18 ans ou plus

2. Formulaire de consentement éclairé signé

3. Mélanome cutané histologiquement confirmé, de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique), dont la mutation de BRAF V600E/K a été déterminée par le laboratoire centralisé de référence (avec le test bioMérieux THxID BRAF). Les patients atteints de mélanome oculaire ou muqueux ne sont pas éligibles

4. Maladie mesurable : présence d’au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1) [Eisenhauer, 2009] – se référer au paragraphe 7.2.3.1 du protocole pour la définition d’une lésion mesurable

5. Au moment de la randomisation, toute toxicité provenant d’un traitement anticancéreux précédent (à l’exception de l’alopécie), et les valeurs de laboratoire du critère d’inclusion N°9 listés ci-dessous, doivent être ≤ grade 1 selon le CTCAE (version 4)

6. Patient capable d’avaler et de garder un traitement par voie orale, et n’ayant pas d’anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer son absorption, tel qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou de l’intestin

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédents la randomisation, et doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant toute la durée de l’étude, et 30 jours après la dernière dose du traitement à l’étude (cf section 7.3.3 du protocole)

Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent avoir subit une vasectomie, ou accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace 14 jours avant la randomisation, pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 16 semaines après la dernière dose du traitement à l’étude (cf section 7.3.3 du protocole)





4. Prise d’un traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (au minimum 14 jours) selon le délai le plus court, avant la randomisation

5. traitements interdits pendant l’étude (cf section 6.2 du protocole)

6. Antécédents d’autres cancers.

Exception : Les patients en rémission depuis plus de 3 ans (patients avec tumeurs secondaires indolentes ou définitivement traités depuis au moins 3 ans), ou les patients avec un antécédent de cancer cutané - autre que mélanome - complètement réséqué

7. Toute maladie grave ou instable préexistante (à part les exceptions citées ci-dessus), telle que des troubles psychiatriques ou d’autres maladies pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou l’observance des procédures de l’étude.

8. Antécédent d’infection par VIH, Hépatite B ou Hépatite C (Les patients avec des valeurs de laboratoire mettant en évidence une infection par hépatites B ou C guérie sont autorisés)

9. Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

10. Antécédent ou présence de métastases cérébrales, sauf si :

a. Toutes les lésions ont été définitivement traitées par chirurgie ou radio-chirurgie stéréotaxique (l’irradiation du cerveau entier peut être reçue en tant que traitement adjuvant).

OU

b. La ou les lésions cérébrale(s), si elles sont toujours présentes, doivent être confirmées stables (pas d’augmentation de taille) depuis ≥ 12 semaines avant la randomisation. La stabilité doit être confirmée par 2 IRM ou 2 CT scans avec produit de contraste consécutifs séparés de plus de 6 semaines

ET

c. Elles sont asymptomatiques sans traitement par corticoïde depuis ≥ 4 semaines avant la randomisation

ET

d. Pas de traitement anticonvulsivant inducteur enzymatique depuis ≥ 4 semaines avant la randomisation.

De plus, pour les patients ayant eu des métastases cérébrales mais n’ayant actuellement aucun signe de maladie, une période ≥ 12 semaines sans signe de maladie est requise, et doit être confirmée par deux scanners consécutifs séparés de plus de 6 semaines, avant la randomisation. Le médecin GSK de l’étude doit être consulté.


11. Antécédent ou présence de risque cardiovasculaire tels que :

a. FEVG actuelle < valeur normale inférieure

b. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (formule de Bazett) ≥ 480msec

c. Antécédent ou présence d’arythmie non contrôlée cliniquement significative

Exception : Patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée depuis plus de 30 jours avant la randomisation

d. Antécédent (dans les 6 mois avant la randomisation) d’un syndrome coronarien aigu (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d’angioplastie coronarienne

e. Antécédent ou présence d’insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ II selon la classification NYHA

f. Hypertension artérielle systolique > 140 mmHg et ou diastolique > 90 mmHg réfractaire aux traitements antihypertenseurs

g. Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de pacemakers permanents

h. Métastases cardiaques connues

i. Anomalie morphologique des valves cardiaques (≥ grade 2) documentées par un échocardiogramme (les patients ayant une anomalie de grade 1 tels que reflux / sténose modéré peuvent être inclus dans l’étude). Les patients avec un épaississement valvulaire modéré ne peuvent pas être inclus dans l’étude.

12. Anormalité du taux des électrolytes qui n’est pas corrigeable (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du long QT ou prise de traitements connus pour prolonger l’intervalle du QT

13. Antécédent ou présence actuelle d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de choriorétinopathie séreuse centrale (CSR) ou de facteur de risque incluant :

a. Présence de facteurs de prédisposition à une occlusion veineuse rétinienne ou de choriorétinopathie séreuse centrale (par exemple : glaucome non contrôlé ou hypertonie oculaire, hypertension artérielle ou diabète non contrôlés, ou antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité) ou

b. Existence d’une pathologie rétinienne visible mise en évidence par un examen ophtalmologique, et considérée comme facteur de risque de OVR ou CSR, telle que :

i. Une nouvelle excavation de l’anneau rétinien au niveau de la papille

ii. Apparition récente d’anomalies du champ visuel en périmétrie automatisée

iii. Pression intraoculaire mesurée par tonographie > 21mmHg

14. Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie connue à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude, à leurs excipients, et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

15. Femmes allaitantes.



Etude de phase III, randomisée, en ouvert, comparant l’association de l’inhibiteur de BRAF, le dabrafenib et l’inhibiteur de MEK, le trametinib, à l’inhibiteur de BRAF, le vemurafenib, chez des patients atteints d’un mélanome cutané non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV), porteurs d’une mutation BRAF V600E/K


promoteur

Laboratoire GlaxoSmithKline

100 Route de Versailles

78163 Marly-le-Roi
Contact : Fabrice CENDRIN

Téléphone : 01 39 17 92 34

Fax : 01 39 17 85 92

E-mail : fabrice.r.cendrin@gsk.com

Coordonnateur pour la France :

Pr Caroline ROBERT

Institut Gustave Roussy Service de Dermatologie

39 rue Camille Desmoulins

94805 VILLEJUIF Cedex


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