Fournier d’après Lowenstein n engl j med 1998;338;970-76 traduction G. Fournier





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date de publication13.11.2017
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  1. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier

Etat de mal épileptique (généralisé)


Crises convulsives continues ou se répétant à un rythme rapide.

Son danger est connu depuis l'antiquité mais sa physiopathologie reste mal connue.

100. 000 à 150. 000 cas par an aux États-Unis et en gros 55 000 morts associées.

12 à 50% des épilepsies débutent par un état de mal, le plus souvent généralisé.
Définition
Crise continue durant au moins cinq minutes ou bien plusieurs crise séparée sans retour complet à la normale.
données cliniques

Les patients sont inconscients et ont habituellement des mouvements toniques, cloniques ou tonico-cloniques des extrémités. Avec le temps, les manifestations cliniques se dégradent et le diagnostic nécessite une observation minutieuse. Les patients peuvent n’avoir que de faibles mouvement de la face des mains ou des pieds ou des yeux. Certains patients n'ont pas d'activité motrice répétée observable et la détection nécessite l'électroencéphalographie. L'état de mal purement électriques est sans doute plus courants qu'on ne le pensait chez les patients hospitalisés en état de coma.

Ces patient restent cependant à risque pour le système nerveux central, même lorsqu'ils sont curarisés et le traitement reste urgent.

Les états de mal myocloniques habituellement vu chez des patient après une anoxie prolongée ou une atteinte métabolique sévère, réalisent des mouvement soudain très bref de parties du corps limitées et qui peuvent être déclenchés par des stimuli externes tels que la ventilation mécanique.
Evolution et causes de l'état de mal épileptique

la mortalité global est de 20% environ chez l'adulte, un premier épisode comporte un risque notable d'épisodes ultérieurs ou d’épilepsies chronique. L'évolution est habituellement moins bonne lorsque que l’état de mal épileptique a duré longtemps ou s’est accompagné de sévères désordres physiologiques. Cependant, le principal facteur de pronostic est la cause. Nous distinguerons les cause aigues et chroniques dont la réponse au retraitement, la gestion et l'évolution sont différentes.
Causes aiguës:

  • Métabolique: anomalies électrolytiques, insuffisance rénale, sepsis

  • Infection du système nerveux central

  • Toxicité médicamenteuse

  • Hypoxie :les convulsions dans cette catégorie sont souvent difficiles à contrôler et s'accompagne d'une mortalité plus élevée surtout après hypoxie et chez les patients âgés. L'état de mal myoclonique après hypoxie comporte un pronostic spécialement grave et souvent n'est pas traité de façon aussi agressive.


Causes chroniques:

Epilepsies chronique: sevrage inapproprié d'un traitement antique épileptique, abus d'alcool, tumeurs ou accidents vasculaire cérébraux conduisant à l'état de mal après une période de latence qui peut durer des semaines ou des années. En général, ces formes chroniques répondent bien aux traitement anti convulsivant.
Physiopathologie
Les études expérimentales suggère l'induction d'une activité critique auto entretenue, par exemple entre l’hippocampe et le para-hippocampe et la progression des crises selon une séquence d’événements électriques distincte.

Les mécanismes diffèrent probablement selon les cause.

  • Les états de mal épileptique provoqués par des toxiques exogènes ont fait progresser les connaissances. L'exemple le plus notable et celui de l’ingestion de champignon contaminé par l'acide domoïque (1987), un analogue du glutamate qui est le principal neuro transmetteur excitateur dans le Ceci suggère que les amino acides excitateurs ont un rôle causal dans le mal épileptique.

  • Egalement provocateurs sont les substances qui antagonisent les effets de l'acide gamma amino butyriques (GABA), principal neuro transmetteur inhibiteur du cerveau. C'est le cas de la pénicilline et de ses dérivés. Des études très récentes suggère que parfois le défaut d'inhibition peut-être du à des modifications fonctionnelles des récepteurs GABA qui surviennent lorsque les convulsions se prolongent.

L'état de mal épileptique qui dure trente à quarante cinq minutes provoquent des lésions cérébrales, particulièrement dans les structures limbiques telle que l’hippocampe et l'activité convulsives par elle-même est suffisante pour entraîner ces dégâts. La lésion est en partie la conséquence d'une toxicité excitatoire. Elle n'apparaît pas due primitivement à l'épuisement métabolique provoquée par la décharge incessante des neurone. Des facteurs associés tels que l'hyperthermie, hypoxie, hypotension aggrave les lésions neuronales dans les modèles animaux et cela recoupe les observations empiriques chez l'homme.
traitement

Mesures non spécifiques.

Evaluation et contrôle des voies respiratoires et de la ventilation. Monitorage de la SaO2 ou des gaz du sang. Une acidose métabolique profonde (pH < à 7) est fréquente mais elles se corrige toutes seules après l'arrêt des crises. Parfois acidose respiratoire ou hypoxie nécessitant ventilation mécanique et supplément en oxygène.

Malgré la survenue d'apnée et de cyanose durant les phases toniques et cloniques la plupart du temps les patients ont une respiration suffisante si les voies respiratoires sont libres. Néanmoins, les patients devraient recevoir de l'oxygène pur et 1 canule assurant la liberté des voies aériennes supérieurs. L’intubation trachéale est exceptionnellement nécessaire en utilisant si besoin des curares courts (vécuronium 0,1 milligramme par kilo).

L’ hyperthermie est relativement fréquente (30 à 80% des patient) est dans de nombreux cars est une manifestation primaire des crises plutôt qu'une indication d'infection.

Cette hyperthermie est nocive chez des patient au système nerveux agressé, elle doit être traitée rapidement par refroidissement passif.

Un monitorage électroencéphalographique devrait être utilisés pour les patients qui ont reçu un curare d'actions prolongée et qui reste inconscient après la phase initiale de traitement par les médicaments anti épileptiques, ou qui nécessitent un traitement prolongé pour un état de mal épileptique réfractaires.

L’électroencéphalographie continue à être sous utilisée chez de tels patient. Des appareillages relativement simples sont maintenant disponibles et deviendront probablemement plus courants dans les unités de soins intensifs.

Le but du traitement médicamenteux est de faire cesser rapidement les crises. La drogue idéale devrait être facile à administrer, avoir en effet anti épileptique immédiat et durable et ne pas entraîner d’effets nocifs sur la fonction cardio respiratoire et le niveau de conscience. Malheureusement toutes les thérapies actuelles en sont loin. Les BZD et les barbituriques dépriment la conscience et l'activité inspiratoire de façon dose dépendante.

Le traitement médicamenteux devrait débuter aussitôt après le diagnostic. Il y a corrélation entre la durée de l'état de mal et le risque neurologique. De plus les états de mal qu'on a laissé évoluer répondent moins bien aux médicaments. Nous avons montré que l'état de mal pouvait être stoppé par la thérapeutique de première intention (diazepam suivie de phénytoïne) dans 80% des cas si le traitement était commencé moins de 30 minutes après le début des crises. En revanche, la réponse tombait à moins de 40% quant le traitement était commencé plus de 2 heures après le début des crises. Des résultats analogues ont été observés chez les rats. La figure 2 montre un algorithme pour le traitement de l'état de mal épileptique chez l'adulte et chez le grand enfant. Le choix des drogues et les séquences d'administration reposent sur l'effet rapide et prolongée du Lorazepam et la valeur présumée additionnelle d'une drogue d'actions prolongées telle que phénytoine où la phosphenitoine. Dans un récent essai contrôlé comparant lorazepam seul, phenytoine seule, lorazepam +phenytoinephénobarbital seul, les 4 traitements furent également actifs, mais le lorazépam agissait plus vite que la phénytoine.
Le traitement le plus utilisé en pratique par les neurologues est la séquence Lorazepam 0,1 à 2mg/kg/min, puis phénytoïne 20 à 50 / kilo/ min.., non testé dans cet essai qui suggère au contraire que lorazepam seul peut-être suffisant lorsque l'état de mal épileptique et du à une cause rapidement réversible au voilà parenthèse sevrage, des arrangements métabolique).

Données pharmacologiques


  • Benzodiazépines

diazepam, lorazepam, midazolam,clonazepam sont des antiepileptiques puissants, d’action rapide à utiliser en première intention. Leur action primaire est liée à l'accroissement des transmissions GABA ergiques médiées par un récepteur aux benzodiazépines. A plus forte concentration, les benzodiazépines limitent les décharges neuronales répétitives d'une manière analogue à la carbamazépine et la phénytoïne,. C'est effet peut-être important dans l'état de mal épileptique.

lorazepam est moins lipo soluble que diazepam, chez l'animal les concentrations dans le cerveau et les LCR. s’élèvent moins vite que pour lorazepam après une injection intraveineuse. Cependant un essai contrôlé de diazepam IV (10 à 20 mg) contre lorazepam montre une égale rapidité d’action. La médiane d'arrêt des crises étaient les deux minutes pour le premier et 3 minutes pour l'autre. leur efficacité est analogue dans les états de mal généralisé, partiel de, ou par absence, (80% environ). le lorazepam à une action anti épileptique plus prolongée,12 à 24 heures contre 15 à 30 minutes pour le diazepam et c'est cette propriété qui fait préférer lorazepam.

Les effets secondaires incluent une dépression respiratoire ( 3 à 10%), une hypotension(moins de 2%) et les troubles de conscience (20 à 60%)


  • Phenytoin et Fosfenytoine


Elle est utile pour maintenir un effet anti épileptique prolongée après cessation des crises par les benzodiazépines, comme thérapie initiale pour arrêter un état de mal, ou en cas d’échec des benzodiazépines.

La posologie initiale recommandée est de 20 mg par kilo en perfusion par voie intraveineuse au débit maximum de 50 mg par minute. Habituellement on donne une dose de charge de mille mg pour un adulte de soixante-dix kilos à passer au plus vite en 20 minutes. On peut atteindre le double (30 mg par kilo) chez certains patients. La dose peut être réduite chez les patients dont on sait qu'ils ont déjà une concentration sérique de phénytoïne supérieure à 10 mg par litre au début de l'état de mal. Néanmoins le traitement ne doit pas être retardé pour mesurer les concentrations sériques.

Les concentrations cérébrales sont presque maximales à la fin de la perfusion intraveineuse, soit 20 à 25 minutes pour un effet maximal. Quand la phénytoïne est administré au débit maximal recommandé de 50 mg par minute, une hypotension survient dans 50 à 80 pour cent des cas et une arythmie cardiaque dans 2%. Ces effets adverses sont plus fréquent chez les patients de plus de cinquante ans ou souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Les complication cardiovasculaire de la phénytoïne intraveineuse sont dues à la drogue elle même ou à son solvant glycol et peuvent être atténués en ralentissant ou en stoppant la perfusion.

La fosphénytoïne est une prodrogue nouvelle soluble dans l'eau et convertie en phénytoïne (demi-vie dix quinze minutes) par des phosphatases non spécifiques. Les doses de fosphénytoïne sont exprimées en équivalents phénytoïne, ce sont les quantités de phénytoïne émanant de la prodrogue. La formule ne contient pas de serrées propylène glycol ce qui permet de l'administrér jusqu'à 150 mg par minute en équivalent phénytoïne. Les concentrations sériques thérapeutiques de phénytoïne (supérieure à un milligramme par litre) sont atteintes en 10 minutes lorsque que les deux drogues sont administrées au débit maximal. Le seul avantage réel de la fosphénytoïne serait un moindre taux de complication des parties molles au point d'injection.

Phénobarbital

Dans un petit essai contrôlé le phénobarbital serait aussi actif que la combinaison de diazépam et de phénytoïne. Cependant la dépression de la respiration, du niveau conscience et de la pression artérielle compliquent le traitement surtout si il fait suite à des benzodiazépines. Pour ces raisons, le phénobarbital (20 mg par kilo au débit de 50 à 75 mg par minute) est recommandé seulement en cas d’échec des drogues précédentes. Des moyens de contrôler la respiration et la pression artérielle doivent être immédiatement disponibles.
Autres thérapies.

Acide valproique

Lidocaine

chloremethiazole

paraldéhyde

Une certaine toxicité potentielle et pas d’avantage décisif sur les thérapies précédemment décrites.

Traitement de l'état de mal épileptique réfractaire

L'absence de réponse aux médicaments habituels, implique un traitement plus agressif. Les perfusions continues à dose anesthésique de midazolam, propofol ou barbituriques sont les plus utiles. La collaboration d'un neuroloque et d’un réanimateur est alors souvent nécessaire

Midazolam (0,2 mg par kilo en injection lente puis 0, 75 micro/g/ kg/ minute)  : 1 à 2 mg/kg puis 2 à 10 mg/h devenu très populaire.

Ces deux drogues pour l'avantage sur les barbituriques d'une élimination rapide. Le midazolam est moins hypotenseur.

La perfusions et maintenue pendant douze à vingt-quatre heures puis arrêté progressivement pendant que le patient reste sous observations clinique et EEG. Si les crises continuent, la thérapie doit être reprises pour des périodes progressivement plus longues, pour autant que de besoin.

Le midazolam peut être associé à une tachyphyllaxie nécessitant des doses excessivement fortes. Le propofol peut induire des crises convulsives en début d'anesthésie, l'importance clinique de cette propriété dans le traitement de l'état de mal épileptique est inconnue.

Les barbituriques sont de puissant anti convulsivants. Leur effet cérébroprotecteur n'est pas prouvé. A posologie adaptée ils contrôlent presque toujours les crises au prix parfois d'une hypotension sévère qui nécessite des vasopresseurs. Nous les réservons aux échecs du midazolam ou du propofol. Le phénobarbital par sa pharmacocinétique avantageuse est plus maniable que le thiopental. Sa posologie et de dix à quinze mg par kilo par voie intraveineuse la première heure, suivie d'une dose d'entretien de 0,5 à 1 mg/kg/heure. Il est hautement efficace mais sa toxicité cardiovasculaire et parfois dangereuse. Le sevrage de la ventilation mécanique peut-être retardé par une faiblesse musculaire patente.
Traitement en dehors de l'hôpital

L’état de mal épileptique survient fréquemment en dehors de l'hôpital dans des conditions ou les ressources techniques sont réduites. Les voies trachéale et intra musculaire peuvent être alors utiles. Le midazolam intra musculaire passe rapidement dans le sang (pic sérique à 25 minutes)

Une expérience limitée chez l'enfant et chez l'adulte suggère que l'état de mal peut être stoppé dans les 10 minutes. La posologie habituelle est d'ordre 0, 15 à 0, 30 mg par kilo.

Par voie rectale, une solution parentérale de 0,5 mg/kg de diazépam (maxi 20mg) est efficace en quinze minutes dans 80% des cas chez l'enfant. Un gel de diazépam dans une seringue préremplie est commercialisé aux USA. Cependant le délai de l'effet anti épileptique mérite d'autres études.

Dans de nombreux services d'urgence, les benzodiazépines sont administrés par des paramédics sur les lieux même, sur l'argument que le traitement précoce améliore le pronostic. Des études rétrospectives chez l'adulte et l'enfant suggèrent que cette thérapie préhospitalière raccourcit la durée de l'état de mal et simplifie la gestion ultérieure dans le service. Cependant, cette approche n'a pas été étudiée de façon prospective.


Gestion initiale de l’état de mal épileptique
Contrôle de la respiration

Monitorage des signes vitaux

Aucun symétrie de peau et monitorage cardiaque

Glycémie en urgences

Début de la perfusion intraveineuse

Vitamine B1 100 mg et 50 ml de glucosé hyper tonique

Commencer le traitement anti épileptique
Antécédents et examen du patient

Neurologique

traumatisme

Signes neurologiques en foyer

Signes d'une affection générale (infection, maladie rénale ou hépatique, prise de drogue)

Examen de laboratoire NF, ionogramme, calcémie, gaz du sang, fonction hépatique, fonction rénale,

dosage toxicologique, taux sériques des drogues anti épileptique.


Escalade thérapeutique

Lorazépam 0,1 mg/kg jusqu'à 2mg/min


Phénytoine 20mg/kg jusqu'à 50 mg/mn

Fosphénytoine 20mg/kg jusqu'à 150 mg/mn




Phénytoine ou Fosphénytoine augmenter

de 5-10 mg/mn




Phénobarbital 20mg/kg jusqu'à 50-75 mg/mn

Phénobarbital augmenter

de 5-10 mg/mn




Anesthésie avec midazolam

ou propofol





10 20 30 40 50 60 70 minutes
Protocole pour le traitement de l'état de mal épileptique par Midazolam ou propofol

Intubation, ventilation et admission en soins intensifs.

Monitorage électroencéphalographique

Cathéter artériel et veineux central si nécessaire

Administrer:

  • Soit Midazolam: dose de charges de 0,2 mg par kilo en intraveineuse lente, puis 0,75 à 10 micros g. kilo minute

  • Soit Propofan à 1 à 2 mg par kilo par voie intraveineuse, puis 2 à 10 mg kg heure.

Ajuster la dose de maintenance selon les résultats du monitorage électroencéphalographique. Qui sera poursuivi tout le long du traitement. Avec un contrôle horaire. Le l’objectif principal du traitement est la suppression des pics électriques. Si la pression artérielle est adéquate, l'objectif secondaire est d’obtenir un traçé de bust suppression avec de courts intervalles entre les bouffées (inférieur à 1 s)

Continuer par des doses d'entretien de phénytoïne et phénobarbital, monitorer les concentrations pour déterminer la posologie optimale

Administré des expanseurs plasmatique et de petites doses de dopamine pour traiter l'hypotension. Si nécessaire ajouter de petit doses de dobutamine. Diminuer la posologie du midazolam ou du propofol au moindre signe d'atteinte cardiovasculaire.

Arrêter la perfusion à la 12ème heure. Si les crises recommencent, reprendre le traitement par périodes d'au moins 12 heures.

Lorazepam : temesta Midazolam hypnovel

Phénytoïne di-hydan Dilantin (ATU pas d’AMM bon spécial)

fosfphénitoïne : ?

Phénobarbital : gardénal, Pentobarbital, thiopental nesdonal

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