Mécanismes moléculaires de l’anorexie inflammatoire : rôle de la mpges-1





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date de publication14.11.2017
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Mécanismes moléculaires de l’anorexie inflammatoire : rôle de la mPGES-1

Pecchi E1, Dallaporta M1, Thirion S2, Jean A1, Troadec JD1

1 Laboratoire de Physiologie Neurovégétative UMR 6153 CNRS- 1447 INRA- Université Paul Cézanne

2 Laboratoire des Interactions Cellulaires Neuroendocriniennes UMR 6544 CNRS- Université de la Méditerranée
Lors de pathologies infectieuses ou inflammatoires, le sujet atteint présente de profonds changements physiologiques, métaboliques et comportementaux dont une diminution de la prise alimentaire. Cette anorexie, considérée comme étant bénéfique initialement, s’avère délétère lorsqu’elle s’installe de façon chronique. Au cours de ces états pathologiques, des cytokines inflammatoires produites en périphérie, telles que l'interleukine-1β (IL-1β), interagissent avec les structures centrales impliquées dans la régulation de la prise alimentaire : l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal (CVD).

Il a été établi qu'une partie des réactions induites par les cytokines est relayée par la prostaglandine (PG) de type E2. La PGE2 est synthétisée à partir de l'acide arachidonique par une cascade enzymatique faisant intervenir les cyclooxygénases (COX) et les PGE2 synthases (PGES). Des études ont montré que l'inhibition de COX-2 diminue l'anorexie inflammatoire, cependant l'utilisation de ces inhibiteurs en thérapeutique présente de nombreux effets secondaires car COX-2 catalyse également la synthèse d'autres PGs aux propriétés anti-inflammatoires. L'étude de la microsomal PGES-1, clonée récemment, représente ainsi un espoir dans le traitement de pathologies inflammatoires, notamment dans leurs conséquences anorexigènes.

Dans ce contexte, nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression de COX-2 et de mPGES-1 dans l’hypothalamus et le CVD suite à l’injection périphérique ou centrale de doses anorexigènes d’IL-1β, suggérant une augmentation de la production de PGE2 dans ces structures. De plus, nous avons montré que les souris KO mPGES-1 présentent une diminution de l’induction du gène précoce c-Fos dans l’hypothalamus et le CVD lors d’une inflammation aiguë et qu’elles sont résistantes à l’anorexie induite par l’IL-1β. Ainsi, ces résultats indiquent que la mPGES-1 est nécessaire à l’activation des structures centrales régulant la prise alimentaire et à la mise en place de l’anorexie lors d’une inflammation aiguë.

Afin de savoir si les mêmes mécanismes sous-tendaient l’anorexie inflammatoire chronique, nous avons étudié l’expression des enzymes de synthèse de la PGE2 dans un modèle d’anorexie induite par l’inoculation d’une tumeur. Bien que ces animaux anorexiques présentent une augmentation de l’expression de l’IL-1β et de COX-2 dans le CVD et l’hypothalamus attestant une inflammation centrale, aucune modification de l’expression de la mPGES-1 n’est observée. Toutefois, les souris KO mPGES-1 sont résistantes à l’anorexie induite par le développement de la tumeur, suggérant que l’expression constitutive de la mPGES-1 est nécessaire à la mise en place de l’anorexie chronique.

L’ensemble de ces résultats indique que la mPGES-1 est impliquée dans la mise en place de l’anorexie inflammatoire aiguë et chronique et qu’elle pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle dans le traitement du syndrome anorexie-cachexie.

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